弓形虫病

弓形虫病(toxoplasmosis)是由刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)引起的人兽共患性疾病。人可以通过先天性和获得性两种途径被感染。感染后多呈隐性感染,临床表现复杂,易造成误诊。它广泛寄生在人和动物的有核细胞内,主要侵犯眼、脑、心、肝、淋巴结等。孕妇感染后,病原可通过胎盘感染胎儿,直接影响胎儿发育,致畸严重。它是艾滋病患者重要的机会性感染之一。

病原学

刚地弓形虫,属于球虫目、弓形虫科、弓形虫属。弓形虫有5个发育期:速殖子期、缓殖子期、裂殖子期、配子体期、子孢子期;根据其发育阶段的不同有五种形态,包括滋养体、包囊、裂殖体、配子体和卵囊。前3期为无性生殖,后2期为有性生殖,完成需双宿主。在终宿主(猫与猫科动物)体内,上述5种形态俱存;在中间宿主(包括哺乳动物、鱼类、鸟类、昆虫类等动物和人类)体内则仅有无性生殖。无性生殖常可造成全身感染,有性生殖仅在终宿主肠黏膜上皮细胞内发育造成局部感染。

不同发育期弓形虫的抵抗力有明显差异。滋养体与临床表现有关,是主要的致病形态。其对温度和消毒剂较敏感,加热54℃能存活10分钟,但对寒冷有抵抗力;在1%甲酚皂溶液(来苏)或盐酸溶液中1分钟即死亡。包囊的抵抗力较强,4℃可存活68天,胃液内可耐受3小时,但不耐干燥及高温，56℃10分钟即可死亡。卵囊具有高度的传染性,对酸、碱和常用消毒剂的抵抗力较强,但对热、干燥及氨水的抵抗力弱。因此,加热是防止卵囊传播最有效的方法。

流行病学

(一)传染源

传染源主要是动物,尤其是感染弓形虫的猫和猫科动物,其粪便中排卵囊数量多,且持续时间长,是本病最重要的传染源。其次为猪、羊、狗、鼠等。

(二)传播途径

有先天性和获得性两种。前者指胎儿在母体经胎盘而感染;后者包括经口传播、接触传播、输血或器官移植传播,其中以经食物传播最广泛。可因食入未煮熟的含弓形虫的肉、蛋、奶类品;接触被卵囊污染的土壤、水源;经损伤的皮肤和黏膜而感染;此外,尚可通过输血及器官移植传播。节肢动物携带卵囊也具有一定的传播意义。

(三)人群易感性

人类对弓形虫普遍易感,动物饲养员、屠宰厂工作人员以及医务人员等较易感染。新感染的孕妇,其胎儿感染率较高。免疫功能低下者如接受免疫抑制治疗者、肿瘤、器官移植和艾滋病等患者易感染本病,且多呈显性感染。

(四)流行特征

本病分布遍及全球,动物和人的感染均极普遍。根据血清流行病学调查,国内弓形虫在家畜中流行很普遍:以猫为最高,余依次为猪、犬、羊,牛、马等;发展中国家约2.5亿人感染,但多数为隐性感染或原虫携带状态。

发病机制与病理

弓形虫主要从消化道侵入人体,进入血液后散布全身并迅速进入单核-巨噬细胞以及宿主的各脏器或组织细胞内繁殖,直至细胞胀破,逸出的原虫(速殖子)又可侵入邻近的细胞,如此反复,造成局部组织的灶性坏死和周围组织的炎性反应,此为急性期的基本病变。如患者免疫功能正常,可迅速产生特异性免疫而清除弓形虫、形成隐性感染;原虫亦可在体内形成包囊、长期潜伏;一旦机体免疫功能降低,包囊内缓殖子即破囊逸出,引起复发。如患者免疫功能缺损,则弓形虫大量繁殖,引起全身播散性损害。弓形虫并可作为抗原,引起过敏反应、形成肉芽肿性炎症。此外,弓形虫所致的局灶性损害,尚可引起严重继发性病变,如小血栓形成、局部组织梗死,周围有出血和炎症细胞包绕,久而形成空腔或发生钙化。弓形虫可侵袭各种脏器或组织,病变的好发部位为中枢神经系统、眼、淋巴结、心、肺、肝和肌肉等。

肠系膜淋巴结肿大,有点状出血、坏死灶。肺内可见坚硬的白色结节、坏死斑。脾脏肿大、坏死,血管周围有浸润现象。眼内可见局部坏死灶,脑部表现为局灶性或弥漫性脑膜炎。

临床表现

多数是没有症状的带虫者,仅少数人发病。临床上轻型多为隐性感染,重者可出现多器官功能损害。

(一)先天性弓形虫病

主要发生在初次感染的孕妇,呈急性经过。母体感染如发生在妊娠早期,多引起流产、死产或生下发育缺陷儿;妊娠中期感染,多出现死胎、早产和严重的脑、眼疾患;妊娠晚期感染,胎儿发育可以正常,但可有早产,或出生数月或数年后才逐渐出现症状,如心脏畸形、心脏传导阻滞、耳聋、小头畸形或智力低下。

(二)获得性弓形虫病

获得性弓形虫病可因虫体侵袭部位和机体反应性而呈现不同的临床表现。淋巴结肿大是获得性弓形虫病最常见的临床类型,多见于颌下和颈后淋巴结。其次弓形虫常累及脑、眼部,引起中枢神经系统异常表现,在免疫功能低下者,常表现为脑炎、脑膜脑炎、癫痫和精神异常。眼弓形虫病多数为先天性、后天所见者可能为先天潜在病灶活性所致。眼病表现以脉络膜视网膜炎为多见。

实验室及其他检查

(一)病原检查

1.直接涂片取患者血液、骨髓或脑脊液、胸腹水、痰液、支气管肺泡灌洗液、眼房水、羊水等做涂片,用常规染色或免疫细胞化学法检测,可发现弓形虫花环、链条和簇状群体,位于细胞质内。淋巴结、肌肉、肝、胎盘等活组织切片,做瑞氏或姬氏染色镜检可找到滋养体或包囊,但阳性率不高。

2.动物接种取待检体液或组织悬液,接种小白鼠腹腔内,可造成感染并找到病原体,第一代接种阴性时,应至少盲目传代3次。

3.细胞培养弓形虫速增殖子适应多种传代细胞系。已有HeLa细胞、鸡胚成纤维细胞与兔睾丸单层成纤维细胞培养的报道。

4.DNA杂交技术国内学者首次应用32P标记含弓形虫特异DNA序列的探针,与患者外周血内细胞或组织DNA进行分子杂交,显示特异性杂交条带或斑点为阳性反应。特异性和敏感性均高。

(二)免疫学检查

1.检测血清中的抗虫体表膜抗体所用抗原主要有速殖子可溶性抗原(胞质抗原)和胞膜抗原。前者的抗体出现较早(用染色试验、间接免疫荧光试验检测),特异、敏感、重复性好,是检测的首选方法,而后者的抗体出现较晚(用间接血凝试验等检测)。采用多种方法同时检测可起互补作用而提高检出率。

2.检测血清或体液中的弓形虫循环抗原常用ELISA法,具有较高的特异性,能检出血清中0.4μg/ml的抗原,是弓形虫急性感染的可靠指标。

3.皮肤试验弓形虫素皮内试验(toxoplasmintest)较为特异,感染后阳性出现较晚,但持续时间很久,适用于流行病学调查。

(三)其他

外周血白细胞略有增高,淋巴细胞或嗜酸性粒细胞比例增高,有时可见异型淋巴细胞。

并发症和后遗症

主要并发症为继发细菌感染。胎儿、婴幼儿、肿瘤、艾滋病患者及长期使用免疫抑制剂者患弓形虫病后,极易继发细菌感染,出现寒战,高热、毒血症状。

诊断

如有视网膜脉络膜炎、脑积水、头小畸形、眼球过小或脑钙化者,应考虑本病的可能,确诊则必须找到病原体或血清学试验阳性。

鉴别诊断

先天性弓形虫病应与TORCH综合征(风疹、巨细胞病毒感染、单纯疱疹和弓形虫病)中的其他疾病相鉴别。此外尚需与梅毒、李斯特菌或其他感染性脑病、胎儿败血症、传染性单核细胞增多症、淋巴结核等鉴别。病原体应与利杜体和荚膜组织胞浆菌相鉴别。

预后

取决于宿主的免疫功能状态以及受累的器官。孕期感染可致妊娠异常或胎儿先天畸形。先天性弓形虫病的预后较差,未治疗者病死率约12%,免疫功能低下者患弓形虫病易发生全身播散,有相当高的病死率。单纯淋巴结肿大型预后良好。

治疗

(一)病原治疗

成人弓形虫感染多呈无症状带虫状态,一般不需抗虫治疗。只有以下几种情况才进行抗虫治疗:①急性弓形虫病;②免疫功能缺损,如艾滋病、恶性肿瘤、器官移植等患者发生弓形虫感染;③确诊为孕妇急性弓形虫感染;④先天性弓形虫病(包括无症状感染者)。弓形虫病治疗药物的选择和持续时间取决于弓形虫病的临床表现和免疫状态。目前公认的药物有乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、克林霉素等。乙胺嘧啶和磺胺嘧啶联合治疗有协同作用,免疫功能正常的急性感染者疗程1个月,免疫功能低下者应适当延长疗程,伴艾滋病的患者应给予维持量长期服用。因乙胺嘧啶有致畸可能,孕妇在妊娠4个月内可选用乙酰螺旋霉素进行治疗。

(二)支持疗法

可采取加强免疫功能的措施,如给予胸腺肽等药物。对眼弓形虫病和弓形虫脑炎等可应用肾上腺皮质激素以防治脑水肿。

预防

(一)开展卫生宣教,提高医务人员和群众对弓形虫病的认识

搞好环境卫生,做好水源、粪便及禽畜管理。不吃生肉及不熟的肉、蛋及乳类。不要与猫、狗等动物接触。对易感人群,如屠宰场及肉类加工人员等,要做好个人卫生,定期检测血清抗体。

(二)妊娠前定期检查

孕妇应定期检测血清抗体,首次检测的孕期为10~12周,阴性者须在20~22周时复查,不论首次检查还是复查,如能确定有孕期感染,均应考虑治疗性人工流产,以免产后约半数新生儿出现先天性弓形虫病。复查阴性者,应于足月时再行第3次检测。首次检测IgM阳性提示为近期感染。对孕妇进行治疗可降低新生儿出生时的亚临床感染率。

中国艾滋病诊疗指南：弓形虫脑病

1.诊断：临床表现为发热伴局灶或弥漫性中枢神经系统损害。头颅CT呈单个或多个低密度病灶，增强扫描呈环状或结节样增强，周围一般有水肿带。磁共振成像（MRI）表现为颅内多发长T1和长T2信号。正电子发射扫描（PET）检测有助于临床诊断。确诊依赖脑组织活检。

2.治疗：

（1）病原治疗：首选乙胺嘧啶（负荷量mg，口服，2次/d，此后50~75mg/d维持）+磺胺嘧啶（1.0~1.5g，口服，4次/d）。

（2）替代治疗：SMZ?TMP（3片，口服，3次/d）联合克林霉素（mg/次，静脉给药，每6小时给药1次）或阿奇霉素（0.5g/d）。疗程至少6周。

（3）对症治疗：降颅压、抗惊厥、抗癫痫等。

3.预防：对无弓形虫脑病病史但CD4+T淋巴细胞数个/μl且弓形虫抗体IgG阳性的患者应给予预防用药，一般采用SMZ?TMP，2片/次，1次/d。对既往患过弓形虫脑病者要长期用乙胺嘧啶（25～50mg/d）联合磺胺嘧啶（2～4g/d）预防，直至CD4+T淋巴细胞增加到个/μl并持续≥6月。一旦CD4+T淋巴细胞数下降到个/μl，需重新开始预防用药。

国家抗微生物治疗指南第2版

刚地弓形虫

分类

首选方案

备选药物

备注

免疫功能正常患者

伴淋巴结病变的急性患者

绝大多数免疫功能正常者的弓形虫感染是无症状的隐形感染或自限性疾病，无须治疗。当全身症状重，持续时间久或累及重要脏器时需要治疗。实验室和输血引起的急性感染，因病情严重也需要治疗。

活动性脉络膜视网膜炎

乙胺嘧啶mg第一天口服1次，然后50-70mgqd+磺胺嘧啶1-1.5g口服qid+亚叶酸5-20mg3次/周。

症状/体征消失后继续用药1-2周；乙胺嘧啶停药后继续用亚叶酸1周。

先天性弓形虫病，成人弓形虫脑膜炎，以及脉络膜视网膜炎，加泼尼松1mg/kd/d，分两次给药，直到脑脊液蛋白浓度下降，或危及视力的炎症消退。根据全血细胞计数的结果调整亚叶酸剂量。

实验室和输血引起的急性感染：同活动性脉络膜视网膜炎

孕妇急性感染

若妊娠＜18周：螺旋霉素1.0g口服q8h（空腹）至妊娠16-18周，若羊水PCR阴性可停药。若PCR结果仍阳性，按照妊娠＞18周治疗。

若妊娠≥18周，乙胺嘧啶50mg口服q12h2d，然后50mg/d+磺胺嘧啶75mg/kg口服1次，然后50mg/kgq12h（最大剂量4g/d）+亚叶酸10-20mg口服qd至临产（热病：至少治疗4周或至分娩）。

胎儿感染（经羊水PCR证实）：治疗方案同妊娠≥18周。

AIDS患者感染

脑弓形虫病

乙胺嘧啶mg口服1次，然后75mg/d口服+磺胺嘧啶1-1.5g口服q6h（体重＜60kg，1g；体重≥60kg，1.5g）+亚叶酸10-20mg/d口服至症状/体征消失后继续用药4-6周（热病：至少6周）；然后抑制治疗（见初期预防）或TMP/SMZ10/50mg/kg/d口服/IVq12h×30d。

乙胺嘧啶+亚叶酸（剂量同左）+以下药物之一：克林霉素mg口服/IVq6h；TMP/SMZ5/25mg/（kg.d）口服/IVbid；阿托伐醌mg口服q6h。症状/体征消失后治疗4-6周，然后抑制治疗。

严重磺胺药过敏的患者用备选药物治疗方案。若大脑多发环形增强病变（CT或MRI），＞85%的患者对7-10天的经验性治疗有效；若无效，建议脑活检；即使无炎症，乙胺嘧啶也能穿透脑组织；亚叶酸预防乙胺嘧啶的血液学毒性。

初期预防

TMP-SMZ（双剂量），1片口服qd或3次/周。TMP-SMZ（单剂量），1片口服qd。

氨苯砜50mg口服qd+乙胺嘧啶50mg口服qw+亚叶酸25mg口服qw或口服阿托伐醌mgqd。

预防肺孢子菌的药物对弓形虫同样有效。

其他备选：热病：口服qw

脑弓形虫治疗后维持用药

乙胺嘧啶25-50mg口服qd+磺胺嘧啶2-4g口服qd（热病：分2-4次）+亚叶酸10-25mg口服qd。如CD4计数＞/μl，治疗3个月后停药。

克林霉素mg口服q8h+乙胺嘧啶25-50mg口服qd+亚叶酸10-25mg口服qd或阿托伐醌mg口服q6-12h。

乙胺嘧啶+磺胺嘧啶预防肺孢子菌肺炎及弓形虫；克林霉素+乙胺嘧啶仅预防弓形虫；预防肺孢子菌肺炎需加其他药物。

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长按







































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