儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治指南20

人巨细胞病毒(humancytomegalovirus，HCMV)，正式命名为人疱疹病毒5型(humanherpesvirus5，HHV5)，其感染在我国极其广泛，一般人群HCMV抗体阳性率为86%~96%，孕妇95%左右，婴幼儿期为60%~80%，原发感染多发生于婴幼儿时期。

HCMV具有潜伏活化的生物学特性，一旦感染，将持续终身。虽然HCMV是弱致病因子，对免疫功能正常个体并不具有明显致病性，绝大多数表现为无症状性感染；但是，HCMV是引起病理性和生理性免疫低下人群，包括发育性免疫缺陷的胎儿和新生儿发生疾病的常见病原，亦是导致艾滋病和器官、骨髓移植患者严重疾病和增加病死率的重要病因之一。

为指导临床医生正确认识HCMⅤ感染、深入其临床研究和开展防治工作做出积极贡献。现就儿童HCMV相关性疾病的诊断与防治提出如下建议。

一、　　HCMV的致病特性

HCMV感染细胞主要有两种类型:

①产毒性感染(productiveinfection):临床也称活动性感染。感染细胞内有病毒复制，可有核内包涵体，可致细胞病变和溶解破坏；

②潜伏感染(latentinfection):不能分离到病毒和检出病毒复制标志物(病毒抗原和基因转录产物)，仅能检出HCMV-DNA。两种类型在机体特定条件下可互相转换。

HCMV的细胞嗜性非常广泛:

①上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞是主要靶细胞；

②外周血白细胞是易感细胞；

③特殊实质细胞如脑和视网膜的神经细胞、胃肠道平滑肌细胞和肝细胞也能被感染，在某些情况下可导致有致病意义的细胞病变。唾液腺和肾脏是最主要的排毒部位。

HCMV的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况密切相关。在胎儿和新生儿期，神经细胞和唾液腺对HCMV最为敏感，肝脾常受累。在年长儿和成人，免疫正常时，病毒感染多局限于唾液腺和肾脏，少数累及淋巴细胞；在免疫抑制个体，肺部最常被侵及，常造成全身性感染。由于血脑屏障和血视屏。

二、HCMV感染的临床分类

1.根据感染来源分类:

①原发感染(primaryinfection):次感染外源性HCMV；

②再发感染(recurrentinfection):包活内源性潜伏病毒活化(reactivation)或再次感染（reinfection)外源性不同病毒株。无论有无症状，原发感染尤其是先天感染者可持续从唾液、尿液等体液中排病毒数年之久；再发感染者亦可间歇排病毒较长时间。

2.根据原发感染时间分类:

①先天感染(congenitalinfection):于出生后14d内(含14d)证实有HCMV感染，为先天感染；

②围生期感染(perinatalinfection):出生后14d内证实无感染，而于生后第3~12周内有感染证据，通常经产道、母乳或输血等途径获得；

③生后感染(postnatalinfection)或获得性感染(acquiredinfection):在出生12周后经密切接触、输血制品或移植器官等水平传播途径获得。

3.根据临床征象分类:

①症状性感染(symptomaticinfection):病变累及2个或2个以上器官系统时称全身性感染(systemicinfection)，多见于先天感染和免疫缺陷者；或病变主要集中于某一器官或系统；

②无症状性感染symptomaticinfection)；有HCMN感染证据但无症状和(asymptomaticinfection):有HCMV感染证据但无症状和体征，或有病变脏器体征和(或)功能异常。后者又称亚临床型感染(subclinicalinfection)。需要强调的是，绝大多数儿童HCMV感染表现为无症状性感染。

三、儿童HCMV性疾病的诊断

(一)诊断依据

1.疾病高发人群:

①母亲孕期有原发感染或再发感染的新生儿；

②1岁以下婴儿；

③艾滋病患儿；

④接受骨髓、干细胞或实体器官移植者；

⑤接受大剂量或长期免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者；

⑥其他免疫抑制的患儿。

2.临床特征

(1)先天感染:常有多系统器官受损或以下1种或多种表现不同组合形式。黄疸(直接胆红素升高为主)和肝脾大最常见。可有血小板减少性瘀斑，中枢神经系统受累如头小畸形、脑室扩大伴周边钙化灶、感音神经性耳聋、神经肌肉异常、惊厥和视网膜脉络膜炎。外周血异形淋巴细胞(异淋)增多，脑脊液蛋白增高和肝功能异常。常见腹股沟斜疝等畸形。感音神经性耳聋发生率在症状性感染高达25%~50%，无症状性感染可达10%~15%，可呈晚发性或进行性加重。

(2)HCMV肝炎:多见于婴幼儿期原发感染者，可呈黄疽型或无黄疸型或亚临床型。有轻~中度肝大和质地改变，常伴脾大；黄疸型常有不同程度胆汁淤积；血清肝酶轻~中度升高。轻症有自愈性。

(3)HCMV肺炎:多见于6个月以下原发感染的幼婴。多无发热，可有咳嗽、气促、肋间凹陷，偶闻肺部啰音。影像学检查多见弥漫性肺间质病变，可有支气管周围浸润伴肺气肿和结节性浸润。可伴有肝损害。

(4)输血后综合征:多见于新生儿期输血后原发感染者。临床表现多样，可有发热、黄疸、肝脾大、溶血性贫血、血小板减少、淋巴细胞和异淋增多。常见皮肤灰白色休克样表现。可有肺炎征象，甚至呼吸衰竭。在早产儿，特别是极低体重儿病死率可达20%以上。

(5)单核细胞增多症样综合征(类传染性单核细胞增多症):多为年长儿原发感染的表现，婴幼儿期也可发生。有不规则发热、不适、肌痛等，全身淋巴结肿大较少见，渗出性咽炎极少，多在病程后期(发热1~2周后)出现典型血象改变(白细胞总数达10×/L~20×/L，淋巴细胞50%，异淋5%)；90%以上血清肝酶轻度增高，仅约25%有肝脾大，黄疸极少见。

(6)免疫抑制儿童的症状性感染:原发感染和再发感染时都易发生。最常表现为类传染性单核细胞增多症，但异淋少见。部分因免疫抑制治疗有白细胞减少伴贫血和血小板减少。其次为肺炎。肝炎在肝移植受者常与急性排斥反应同时存在，以持续发热，肝酶升高高胆红素血症和肝衰竭为特征。肾移植受者可发生免疫复合物性肾小球肾炎。胃肠炎常见于艾滋病及骨髓、肾和肝移植受者。还可发生脑膜脑炎、脊髓炎、周围神经病和多发性神经根炎等神经系统疾病。

3.病毒学证据

(1)直接证据:在血样本(全血、单个核细胞、血清或血浆)、尿及其他体液包括肺泡灌洗液(最好取脱落细胞)和病变组织中获得如下病毒学证据:

①病毒分离:是诊断活动性HCMV感染的“金标准”，采用小瓶培养技术(shellvialasay)检测培养物中病毒抗原可缩短检出时间；

②电子显微镜下找病毒颗粒和光学显微镜下找巨细胞包涵体(阳性率低)；

③免疫标记技术检测病毒抗原，如IEA、EA和pp65抗原等；

④逆转录PCR法检测病毒特异性基因转录产物，阳性表明活动性感染；

⑤实时荧光定量PCR法检测病毒特异性DNA载量。HCMVDNA载量与活动性感染呈正相关，高载量或动态监测中出现载量明显升高提示活动性感染可能血清或血浆样本HCMVDNA阳性是活动性感染的证据；全血或单个核细胞阳性时存在潜伏感染的可能，高载量支持活动性感染。在新生儿期检出病毒DNA是原发感染的证据。

(2)间接证据:主要来自特异性抗体检测。

原发感染证据:①动态观察到抗HCMV-IgG抗体的阳转；②抗HCMV-IgM阳性而抗HCMVIgG阴性或低亲和力IgG阳性。

近期活动性感染证据：①双份血清抗HCMVIgG滴度≥4倍增高②抗HCMV-IgM和IgG阳性。新生儿期抗HCMVIgm阳性是原发感染的证据。6个月内婴儿需考虑来自母体的IgG抗体；严重免疫缺陷者或幼婴可出现特异性IgM抗体假阴性。

(二)诊断标准

1.临床诊断:具备活动性感染的病毒学证据，临床上又具有HCMV性疾病相关表现，排除现症疾病的其他常见病因后可做出临床诊断。

2.确定诊断:从活检病变组织或特殊体液如脑脊液、肺泡灌洗液内分离到HCMV病毒或检出病毒复制标志物(病毒抗原和基因转录产物)是HCMV疾病的确诊证据。

特殊部位HCMVDNA检测有临床诊断意义，如艾滋病患儿脑脊液内检出HCMVDNA可诊断中枢神经系统感染；先天感染新生儿脑脊液内检出HCMVDNA提示神经发育不良预后；眼玻璃体液检出HCMVDNA是HCMV视网膜炎的证据；新生儿和免疫抑制个体血清或血浆HCMVDNA载量与HCMV疾病严重程度和病毒播散有正相关性。

羊水中检出病毒或复制性标志物提示宫内感染，但出生时需再次证实诊断。出生2周后病毒学检测不再能区分先天和围生期感染，诊断先天感染只能根据临床特征予以推测或利用出生时新生儿筛查干血点样本回顾性检测病毒基因。

因唾液腺和肾脏是无症状HCMⅤ感染者常见排毒部位，单从这些组织中分离到病毒或检出病毒复制标志物需谨慎解释。

当病情严重程度不能完全用HCMV疾病解释时，尤应注意寻找其基础疾病或伴随疾病。

四、抗HCMV药物疗法

1.抗HCMV药物应用指征:抗病毒治疗对免疫抑制者是有益的；而免疫正常个体的无症状感染或轻症疾病无需抗病毒治疗。主要应用指征包括:

①符合临床诊断或确定诊断的标准并有较严重或易致残的HCMV疾病，包括间质性肺炎、黄疽型或淤胆型肝炎、脑炎和视网膜脉络膜炎(可累及黄斑而致盲)，尤其是免疫抑制者如艾滋病患儿；

②移植后预防性用药；

③有中枢神经损伤(包括感音神经性耳聋)的先天感染者，早期应用可防止听力和中枢神经损伤的恶化。

2.常用抗HCMV药物方案

(1)更昔洛韦(ganciclovir，GCV):为首个获准应用的抗HCMv药物，目前仍然为首选。需静脉给药，大部分以原药形式从肾脏排出，脑脊液浓度为血浆浓度的25%~70%。儿童GCV药物动力学与成人相似，治疗方案参照国外儿科经验。诱导治疗:5mg/kg(静滴1h)，q12h，共2-3周；维持治疗:5mg/kg，1次/d，连续5-7d，总疗程约3~4周。若诱导期疾病缓解或病毒血症、病毒尿症清除可提前进入维持治疗；若诱导治疗3周无效，应考虑原发或继发耐药，或现症疾病为其他病因所致；若维持期疾病进展，可考虑再次诱导治疗；若免疫抑制因素未能消除则应延长维持疗程，采用①5mg/kg，1次/d；或②6mg/kg，每周5d；或③序贯缬更昔洛韦口服，以避免病情复发。

用药期间应监测血常规和肝肾功能，若肝功能明显恶化、血小板和粒细胞下降≤25×/L和0.5×/L或至用药前水平的50%应停药。粒细胞减少重者可给予粒细胞集落刺激因子，若需再次治疗，仍可使用原剂量或减量，或联合应用集落刺激因子以减轻骨髓毒性。有肾损害者应减量，如肾透析患者剂量不超过1.25mg/kg，每周3次，在透析后用药。

(2)缬更昔洛韦(valganciclovir，VGCV):为GCV的缬氨酸酯，口服后在肠壁和肝脏代谢为活化型GCV，生物利用度62.4%，于年获准用于治疗18岁以上艾滋病患者CMV视网膜炎和移植患者预防用药。在先天感染新生儿的Ⅱ期临床研究显示，单剂16mg/kg，每天2次与静脉用6mg/kg更昔洛韦等效。成人mg相当于静注GCV5mg/kg，诱导治疗mg，2次/d，持续21d；维持治疗mg，1次/d，每周2次。肾功能不全者剂量酌减。需与食物同服，不宜嚼碎。主要副作用有胃肠反应、骨髓抑制和眩晕、头痛、失眠等。

(3)膦甲酸(foscarnet，FOS或PFA):为焦磷酰胺类似物，能抑制病毒DNA聚合酶活性。于年获准应用。需静脉用药，主要经尿液排泄；能迅速分布于脑脊液。主要副作用是肾毒性。儿童一般作为替代用药，特别是单用GCV仍出现疾病进展时，可单用或与GCV联用。国外介绍儿童参照成人方案:诱导治疗:60mg/kg，每8小时一次(持续静滴1h)，连用2-3周；免疫抑制者需维持治疗:90-mgkg，1次/d。维持期间疾病进展，则再次诱导或与GCV联用。

3.抗病毒疗效评估

(1)临床评估:HCMV疾病的症状、体征和脏器功改善。

(2)病毒学评估:病毒特异性抗原和病毒滴度定量分有助于评估抗病毒疗效。监测血清或血浆或全血HCMDNA载量动态变化可用于确定抗病毒疗效和进一步鉴定耐药毒株。由于患儿症状缓解后尿液和唾液中HCMVDNA可长时间内持续存在，故这些样本的病毒DNA检测不宜用于评估抗病毒疗效。

五、HCMV感染的预防

1.一般预防:

避免暴露是最主要的预防方法。包括:

①医护保健人员按标准预防措施护理HCMV感染婴儿，手部卫生是预防的主要措施；

②使用HCMV抗体阴性血制品或洗涤红细胞(去除白细胞组分)。

2.阻断母婴传播:

①易感孕妇应避免接触已知排病毒者分泌物；遵守标准预防措施，特别注意手部卫生；

②带病毒母乳处理:已感染HCMV婴儿可继续母乳喂养，无需处理；早产和低出生体重儿需处理带病毒母乳。-15℃以下冻存至少24h后室温融解可明显降低病毒滴度，再加短时巴斯德灭菌法(62-72℃，5s)可消除病毒感染性。

3.药物预防

(1)骨髓移植和器官移植患者的预防:可采用GCV、VGCV和伐昔洛韦(valacyclovir，VACV)。VACV已在多个国家获准使用，口服后迅速转化为阿昔洛韦(生物利用度67%±13%)，主要用于移植后预防。口服剂量:肾功能正常时，2g，4次/d；肾功能不良(尤其肾移植后)者剂量酌减，1.5g，4次/d~1次/d。一般需服药90~d不等，总剂量不超过g。GCV和VGCV用法详见上文。

(2)有建议使用抗病毒药物加静脉免疫球蛋白或高效价HCMV免疫球蛋白预防某些高危移植患者的HCMV疾病，~mg/kg，于移植前1周和移植后每1~3周给予，持续60~d。

(3)有建议对严重支气管肺发育不良需用激素治疗的HCMV感染早产儿应考虑GCV或ⅤGCV预防性用药。