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301医院疑难病例丨脸变圆体重增加伴生

文章来源：视网膜静脉周围炎发布时间:2017-8-26 13:10:58 点击数：次

崔佳窦京涛

医院

女性，12岁，主因“脸变圆、体重增加伴生长迟缓2年”入院。

　　患者为第1胎第1产，足月顺产，出生时无窒息史，身长、体重不详。3个月会抬头，6个月会坐，9个月会走，10个月会说话。正常出牙，生长速度与正常同龄儿童无明显差异（具体不详）。偏食，不喜吃肉类。学习成绩良好。发病前体力正常，不喜运动。年（10周岁）无明显诱因出现体重增加，脸逐渐变圆、变红，全身毳毛增多，颈背部出现脂肪垫。

　　年（11周岁）医院，查全血糖化血红蛋白、甲状腺功能、基础生长激素（GH）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、性激素水平均在正常范围，查染色体核型分析为46，XX，骨龄测定为9.0~9.5岁，妇科超声示始基子宫、双卵巢未显示；垂体MRI检查未见异常，诊断为“体质性青春期发育延迟”。患者近两年体重增加约17kg，身高无明显改变，无月经来潮，自觉体力差，伴便秘与腹泻交替，腹泻时每日2~3次，大便不成形。无头痛、视物模糊、视野缺损等；无垂体前叶功能低下表现；无多饮、多尿等后叶功能受损表现。为进一步诊治，年1月收入我科。其母亲15岁月经来潮，生长发育正常，身高cm；其父亲14岁出现变声、窜高，身高cm。否认家族中相似病例患者，否认家族中其他传染病及遗传史。

身高cm，体重46kg，体重指数（BMI）24.5，上部量70cm，下部量67cm，指尖距cm。营养良好，面红脸圆，水牛背，前额、后发际毛发浓密，皮肤菲薄，未见紫纹、瘀斑、皮下水肿。甲状腺未触及。血压90/60mmHg，心率84次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，无心包摩擦音。腹部脂肪多。乳房TannerⅠ期，外阴女性幼稚型。神经系统查体未见明显阳性体征。

　　入院后查尿、便常规未见明显异常。血常规检查示：红细胞（RBC）5.00×/L、血红蛋白（Hb）g/L、白细胞（WBC）7.13×/L。生化检查示：ALT96.5U/L，血K3.60mmol/L，余未见明显异常。癌胚抗原示：CA19-.67U/ml、CA.06U/ml，异常升高。HbA1c5.4%，行75gOGTT试验示糖耐量受损（表1）。

　　评估患者垂体前叶功能：基础血清GH0.51μg/L、IGF-ng/ml，结合精氨酸兴奋试验（表2）和溴吡斯的明兴奋试验（表3），考虑垂体前叶GH储备功能欠佳；甲状腺激素未见明显异常；性激素示：血清雌二醇（E2）＜43.31pmol/L、LH＜0.07mU/ml、FSH0.41U/L；ACTH-皮质醇节律提示：患者基础血F明显升高、ACTH值受抑制，行小剂量地塞米松抑制试验结果血清皮质醇、UFC均不受抑制，大剂量地塞米松抑制试验结果血皮质醇未被抑制，但尿UFC可被抑制（表4）。心电图、X线胸片未见明显异常。骨龄相当于8.5~11.8岁女孩年龄。

　　骨密度测定示腰椎与髋关节Z值分别为-3.2和-2.6。甲状腺超声示：多发囊实性结节，嘱患者定期复查，如有变化及时治疗。腹部超声示：脂肪肝。妇科超声示：始基子宫，左卵巢大小约1.3cm×1.1cm×1.8cm，右卵巢大小约2.0cm×1.1cm×1.5cm。肾上腺CT平扫+增强示：左侧肾上腺区可见结节状低密度肿块影，最大截面积约2.0cm×2.4cm，动脉期明显均匀强化，CT值约为Hu，考虑左侧肾上腺腺瘤可能性大（图1）。垂体MRI平扫及动态增强扫描未见明显异常。

　　综合分析患者的症状、体征及化验检查结果，诊断为“非ACTH依赖性库欣综合征、左侧肾上腺腺瘤”。诊断明确后于我院泌尿外科行“腹腔镜下左肾上腺瘤切除术”，术后病理提示左肾上腺皮质腺瘤，肿瘤大小为2.5cm×2.3cm×1.8cm。围手术期均给予糖皮质激素替代治疗，术前及术中给予氢化可的松mg静脉滴注；术后5天分别给予氢化可的松mg、mg、mg、50mg、50mg静脉滴注，其后改为口服醋酸泼尼松片替代治疗。

非ACTH依赖性库欣综合征左侧肾上皮质腺瘤。

　　患者出院后继续予糖皮质激素替代治疗，具体方案如下：口服醋酸泼尼松片早5mg、中午2.5mg、晚5mg，每2周减量2.5mg，减量至7.5mg/d后开始每月减2.5mg，至每日总量2.5mg后维持服用6个月减为2.5mg，1次/隔日，3个月后患者仅于运动中偶感乏力，将醋酸泼尼松减量至1.25mg，1次/隔日，嘱患者于应激时剂量加倍或及时就诊，替代约1.5年时间，糖皮质激素总用量约1.65g，可见患者库欣综合征的外貌逐渐消失。

　　此外，该患者病程2年余，术后身高仅cm，予以重组人生长激素注射液0.12U/（kg·d）皮下注射，术后2个月发现身高无明显增长，进一步调整剂量为0.15U/（kg·d）皮下注射，6~7d/w，促进身高增长，嘱患者适量增加室外活动，并予补钙、活性维生素D治疗，检测身高每月增长约2cm。患者术后是12岁，考虑到在解除高皮质醇状态后下丘脑-垂体-性腺轴可能很快被激活，患者有可能很快进入青春期，通过严密的随访观察，我们发现在术后5个月该患者开始出现第二性征（乳房发育TannerⅡ期），化验示性激素水平较前明显升高（表5），但其身高仍小于同龄人-2SD，遂予皮下注射亮丙瑞林1.88mg，1次/4周，抑制下丘脑-垂体-性腺轴的功能，延缓青春期启动，进而延缓骨骺闭合，并联合应用重组人生长激素以进一步追赶生长，用药后3个月复查，性激素水平明显下降（表5），提示下丘脑-垂体-性腺轴的功能被抑制，治疗效果显著。

　　术后5个月肾上腺CT平扫+增强示：右侧及左侧残余肾上腺组织萎缩（图2），术后每三个月随访1次，随访1.5年其身高增长约17cm，身高为cm（图4），患者及其家属对目前的身高表示满意，复查骨龄与年龄相符（约14岁，图3），考虑到同龄女生均以发育，而且从骨龄来看患者仍有10cm左右的生长空间，一旦青春期发育启动，仍会有一段促长期，因此停用亮丙瑞林及生长激素，复查性激素水平（表5），并行促进腺激素释放激素（CnRH）兴奋试验（表6）以作为随访基线，密切观察患者第二性征发育的情况。

　　近日随访（停药后1年半）：身高cm，来月经，行经6天，规律。

表1.75gOGTT试验

表2.精氨酸兴奋GH试验

表3.溴吡斯的明兴奋GH试验

表4.ACTH-F节律及大小剂量地塞米松抑制试验

注：ACTH：促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone）；F：皮质醇（cortisol）；UFC:尿游离皮质醇（urinaryfreecortisol）；LDDST：小剂量地塞米松抑制试验（lowdosedexamethasonesuppressiontesting）；HDDST：大量地塞米松抑制试验（highdosedexamethasonesuppressiontesting）。

表5.性激素水平

表6.GnRH兴奋试验

　图1.肾上腺CT（平扫+增强）

注：左侧肾上腺外侧支可见以圆形低密度占位，同侧其余部分及对侧肾上腺萎缩。

图2.术后5个月肾上腺CT（平扫+增强）

注：右侧及左侧残余肾上腺组织萎缩。

图3.术后复查骨龄

图4.治疗前后生长曲线

注：根据年九省/市儿童体格发育调查数据研究制定（引自：中华儿科杂志，年7期）

　　库欣综合征（Cushingsyndrome，CS）又称皮质醇增多症，是由于多在病因引起的肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群，其病因复杂，其中肾上腺腺瘤的患病率为10%~20%。库欣综合征可发生在儿童的各个时期，其好发年龄为1~5岁，高峰期发病时间往往小于4岁，年发病率0.02/万~0.03/万，且无明显性别差异。但不同病因在不同年龄组的发生又具有一定的差异，肾上腺皮质肿瘤发生年龄平均4.5岁，而垂体ACTH瘤发生年龄平均14.1岁。儿童库欣综合征的临床表现多种多样，除与成年患者具有类似的多血质貌、皮肤紫纹、瘀斑、满月脸、水牛背、锁骨上脂肪垫、多毛、糖代谢紊乱等常见的体征和代谢异常外，这类患者还有身材矮小及生长发育迟缓这一特殊的临床表现，患儿多为矮胖身材。国内外均有研究显示，库欣综合征患儿的GH、LH、FSH分泌水平均下降，这可能与肾上腺分泌过多的皮质醇及雄激素对下丘脑-垂体-性腺轴产生的抑制作用及高胰岛素血症会抑制性激素结合球蛋白的作用相关。但患儿就诊时的身高百分数可能与其病程长短有关，而与皮质醇水平的关系并不密切。美国内分泌协会推荐，对于出现与年龄不相符的症状（如高血压、骨质疏松），或出现多在和进行性发展的症状提示库欣综合征可能的患者应及早筛查，在儿童主要体现为身高百分数减低伴体重增加。该患者为少年女性，有多血质貌、向心性肥胖、满月脸、水牛背体征，尤其是同时具有生长停滞和体重增加这一典型体征，高度提示患者有皮质醇增多症。

　　儿童库欣综合征的筛查与诊断试验方法及切点值与成人相同，需注意的是儿童基础UFC必须用体表面积/1.72m2来校正，对于体重＜40kg的儿童，小剂量地塞米松抑制试验的药物剂量应调整为30μg/（kg·d）。本例患者病程2年，库欣综合征外貌较典型、生长停滞和体重增加表现明显，且ACTH明显抑制，皮质醇不能被大小剂量地塞米松抑制，肾上腺CT提示左侧肾上腺占位性病变，而垂体MRI检查未见明显异常，该患者同时伴有糖耐量减退和骨龄延迟，因此考虑“非ACTH依赖性库欣综合征、左侧肾上腺腺瘤”诊断明确，其治疗策略亦取决于病因，对于该患者首选手术切除肾上腺病变。其治疗目标为症状和体征改善、激素水平及生化指标恢复正常或接近正常、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）轴恢复正常、病情长期控制无复发。

　　库欣综合征患者手术后会出现皮质激素水平迅速下降，而下丘脑-垂体-肾上腺轴功能由于长期的抑制亦不能迅速恢复，围手术期末行糖皮质激素替代或不适当地激素替代治疗，均可能导致肾上腺危象或HPA轴长期受抑制，因此，围手术期合理的糖皮质激素替代治疗是非常必要的。另外，由于过量的皮质醇可抑制儿童生长激素和促进性腺激素的分泌，抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，从而对生长发育产生严重影响。在病因解除之前，患儿的线性生长受到抑制，术后患儿体重下降，可恢复青春期的追赶生长，少部分患儿因库欣病复发或手术及放疗导致的生长激素缺乏而长期存在生长发育迟缓，可应用GH替代治疗。Carroll等学者对库欣病患儿术后每周予14U/m2生长激素替代治疗1~3.4年，部分患儿同时连用促进性腺激素释放激素类似物（gonadotropinreleasinghormoneanalogue，GnRHa），多数患者获得满意的终身高。由于术后生长激素分泌程度及儿童生长情况受患者年龄、父母平均升高、生长激素及游离IGF-1水平等因素的影响，对于其他原因导致的库欣综合征患儿术后仍存在生长迟缓或短期生长激素缺乏时是否应用生长激素治疗尚无明确的临床证据。对于青春期发育启动的身材矮小儿童应用GnRHa和芳香酶抑制剂已延迟骨骺闭合，可望延长青春前期的生长时间而提高最终身高。长期的随访研究表明，芳香酶抑制剂在用于治疗特发性矮小的过程中并未发现有永久性抑制性腺轴的副作用。对于长期应用CnRHa的女性患者，的确有研究者观察到该药物对性腺轴的永久性抑制，但是否定一定会永久性抑制性腺轴的功能，导致青春期不能正常启动，目前仍存在争议。因此，对需应用生长激素联合GnRHa追赶生长期的患儿应密切随访，根据个体生长情况及时调整治疗方案。该患者术后身高明显低于同龄人，除给予糖皮质激素替代治疗外，为了在追赶生长同时辅以生长激素、CnRHa治疗，患者库欣外貌消失，体重下降，身高增长显著，血糖、性腺功能检查恢复正常，提示患者病情缓解。

专家点评

　　儿童期库欣综合征较为少见，患儿血皮质醇水平波动范围大，病因复杂，不同病因相关激素水平往往有重叠，患儿常因生长发育迟缓或身材矮小就诊，因此不易识别，诊断及鉴别诊断则更加困难。需注意的是，几乎所有的儿童库欣综合征患者都会出现生长停滞，在生长图上表现为身高和体重的明显分离。因此，对于可疑患儿应及时筛查，以利于早期诊断及治疗。此外，在解除高皮质醇血症后，患儿的下丘脑-垂体-肾上腺轴不能很快恢复，但是被抑制的下丘脑-垂体-性腺轴可正常启动，不正确的处理会影响患儿终身高，对其生理、心理发育造成不良影响，可见恰当处理后肾上腺皮质功能不足及平衡生长发育的问题对于这类患者显得尤为重要。

　　目前，国内外在库欣综合征围手术期的糖皮质激素替代方案上尚无明确的治疗指南但基本遵循术中和术后给药，术后先静脉滴注后口服、逐渐减量、应激时加量的给药原则，通常建议服药6~18个月，以利于HPA轴功能恢复。儿童术后通常起始给予氢化可的松8~12mg/（m2·d），术后4个月开始每4~6周减少2.5mg，至5mg/d维持治疗至HPA轴功能恢复。术后3~4个月尤为重要，应尽量避免应激情况的发生，若发生应激反应，则应将用药剂量调整为现有剂量的3倍，严重者可临时静脉滴注mg氢化可的松。在替代治疗期间需每6个月行ACTH兴奋试验以评估下丘脑-垂体-肾上腺轴功能恢复的情况。药物剂量的调整主要依据患者的症状、体征、血压、血电解质水平，而非血皮质醇水平，24小时尿UFC水平可供参考，而停药是以ACTH兴奋试验后皮质醇水平高于18μg/dl（nmol/L）为标准。在该患者的糖皮质激素替代治疗中主要存在以下两方面问题：一是对于该患者糖皮质激素替代治疗开始的时机是否合理。外科医生在手术前及手术中均给予该患者糖皮质激素补充治疗，而在年美国临床内分泌医师学会（AACE）/美国内分泌外科医师协会（AAES）共同发布的《肾上腺意外瘤诊治指南》中指出，对于具有明显临床表现的库欣综合征患者，已处于高皮质醇状态，并不需要在术前及术中予糖皮质激素治疗，替代治疗应从术后开始，显然外科医生的做法并不合理，这就需要加强内、外科交流，将指南切实应用到临床诊疗中。二是如何正确处理糖皮质激素替代剂量与激素撤退症状的关系。在替代治疗过程中该患者无明显的恶心、呕吐、食欲减退、头晕等严重激素撤退症状，但是在术后半年左右出现膝关节疼痛，以运动后显著，考虑可能是激素撤退的另一种表现，也可能是生长追赶的结果，考虑到并无其他恶心、呕吐、乏力等严重不适，未予调整泼尼松替代量，嘱患者疼痛加重时可临时服用2.5mg的泼尼松片，予加强营养，补充钙、维生素D，1个月后，该症状消失。

　　对于儿童和青少年库欣综合征术后所面临的另一个问题就是如何平衡生长与发育的关系。库欣综合征的患儿病程越长，身高与同龄人差别越大，因此，术后首先应考虑到追赶生长的问题。虽然这类患儿在解除高皮质醇状态后，其生长激素水平在正常范围，但任其自然的生长，很难达到理想的身高，故可予重组人生长激素帮助其追赶生长。其次，在解除高皮质醇状态后，下丘脑-垂体-性腺轴将很快激活，考虑到患儿术后可能很快进入青春期，性激素水平的升高会加速骨骺闭合，影响患者的终身高。因此对于即将进入青春期的患儿，术后应密切监测其第二性征出现情况，以便及早判断青春期是否启动。必要时可联合应用生长激素和GnRHa追赶生长，并根据个体生长发育情况及时调整治疗方案。