常染色体显性遗传视网膜色素变性RHO突

视网膜色素变性（RP）是由视网膜感光细胞退化所致的常见遗传性致盲眼底病。在世界范围内该病发病率约为1/，有调查显示我国群体患病率约为1/。RP病人的症状虽然千差万别，但大部分患者有夜盲、进行性视野缩小、后期出现白天及中心视力下降并伴有不同程度的畏光和色觉异常；临床检查显示早期眼底改变一般不明显，随着时间推移，后极部或赤道部出现骨细胞样色素沉着、眼底血管变细变少、视网膜电流图(ERG)显著异常或无波形，眼底OCT显示视网膜一级神经元/视细胞从周边到中心凹逐渐消失，晚期甚至出现二级和三级神经元的继发性变性，有些病人可见视神经乳头蜡黄等视神经萎缩改变并伴有VEP的异常。RP的遗传方式复杂多样，其中主要包括常染色体显性遗传（adRP），常染色体隐性遗传（arRP），X连锁遗传（XLRP）以及少量的线粒体和双基因遗传。迄今为止，已确定了至少86个基因的突变与RP相关。其中，视紫红质（RHO）基因是最早发现的adRP致病基因之一，同时也是adRP患者最常见的致病基因之一。

RHO基因位于人染色体3q21~24，由4个内含子和5个外显子组成，编码一个由个氨基酸组成的视蛋白，这是在人眼中把光讯号转化为视讯号过程中一个起重要作用的光敏蛋白，仅在视杆细胞中专一表达。RHO基因一个等位基因的突变就会导致其蛋白结构异常，也就是会导致糖基化改变的异常视蛋白的产生；该蛋白滞留在视杆细胞的内质网中，不能运输到视杆细胞外节盘膜中，或者该变异视蛋白由于结构异常不能折叠，而不能整合入盘膜或引起盘膜结构不稳定而引发视杆细胞变性，导致RP，这与RP发病早期即存在的视杆细胞变性一致，因此RHO基因成为adRP分子缺陷研究的第一个候选基因。目前还没有FDA或欧洲药品管理局批准的治疗方法来治疗这种常染色体显性遗传的视网膜色素变性。

基因治疗可将外源正常基因通过载体导入靶细胞，纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的隐性遗传性疾病，以达到治疗的目的。而显性突变导致的疾病发病机制比较复杂，有时一个等位基因突变造成的致病产物即能引起病变，RHO突变病人就是属于此种变异。对于此类显性遗传性疾病的基因治疗，仅转入正常基因并表达出正常蛋白还不行，还要去除或抑制病变细胞中相关的突变基因，阻止其毒性产物的表达，才能最终达到阻止视细胞死亡恢复相应视功能的治疗目的。

不就前，Ophthotech生物制药公司宣布其已与佛罗里达大学研究基金会及宾夕法尼亚大学（UPenn）签署了独家全球许可协议，商业化开发一种用于治疗视紫红质基因突变相关常染色体显性视网膜色素变性（RHO-adRP）的新型腺相关病毒（AAV）载体介导的基因治疗产品。

根据欧美文献报道，大约26.5%的adRP患者由RHO基因突变引起，美国和欧洲约有至少11,个RHO-adRP患者。亚洲报道的RHO突变率明显低于欧美，我国adRP患者约有7%由RHO基因突变引起。

目前该治疗产品已经在相关疾病犬模型上实施的临床前试验中证明有良好的效果。除了独家许可协议外，Ophthotech和UPenn还签署了赞助研究协议，进行针对RHO-adRP的临床前和自然病史的研究。同时开展IND新药申请的准备工作。预计将在年初启动1/2期临床试验。

上图为年9月庞继景教授和Lewin教授在北京举行的国际眼科研究大会上共同主持视网膜疾病基因治疗专题时合影。★

厦门大学附属厦门眼科中心庞继景教授回国前和研究此病基因治疗的佛罗里达大学AlLewin教授共事多年。据庞继景教授介绍，这种新型基因治疗产品在阻止毒性蛋白产物生成的同时，用AAV载体转入正常视紫红质基因，从而恢复正常的视紫红质表达。其最大的设计亮点在于它不像以前那样，如利用CRISPR基因编辑技术纠正LCA10型CEP基因中最常见的单一突变位点，它是通过核糖核酸抑制技术shRNA将RHO基因表达为蛋白质的中间产物（由DNA转录成的信息核糖核酸）mRNA抑制，进而阻止病变细胞中整个视紫红质蛋白的翻译表达，同时把一个可以抵抗这种抑制的正常视紫红质的cDNA放在同一个AAV载体里让它表达具有正常功能的视紫红质，也就是利用抑制有害基因表达，同时恢复正常基因表达从而达到阻止有毒蛋白产生并恢复功能性蛋白表达的目的。这样不管患者的RHO基因是由哪种突变位点造成的，都可以应用这种方法得到治疗。

庞继景教授特别强调经过多年的研究开发，shRNA技术虽然还不是完美无缺，但已经到了可以通过临床试验验证其真正疗效和持续时间的时候，如果RHO突变相关疾病基因治疗临床试验取得成功，将会极大地加快其他显性遗传性视网膜疾病基因治疗的开发速度，具有重要的里程碑意义。

目前厦门眼科中心正在和国外相关机构联系，争取尽早加入该疾病的自然史共同研究。希望中国由RHO突变引起的常染色体显性遗传视网膜色素变性患者能尽快受惠于基因疗法。

一、庞继景教授出诊时间

时间：每周三上午：8：00—12：00

地点：厦门眼科中心大楼1号楼5楼5号诊室

注意：咨询日当周的周一上午（8：00）或下午（2：30）需要提前到陈龙龙医生处挂普通号进行各项检查。（需要进行两天才能完成的眼底照相、OCT、ERG、VEP、光敏感度、视力/视野/色盲等各项辅助检查）

二、陈龙龙医生出诊时间

时间：每周一、周三全天，周二下午2:30-5:00，周四上午8-12点

地点：厦门眼科中心大楼1号楼5楼5号诊室

注意：建议患者没有做基因检测的尽可能和双亲一同来厦门眼科中心进行抽血检测，以便得到更准确的遗传检测结果。双亲不能来的，最好携带不能来厦的父母血样来厦就诊。每管2毫升血样，每人四管用EDTA医院抽血后用冰冻瓶水冷藏下带到厦门！遗传检测结果出来后(约3-6个月)，再预约庞继景教授的遗传眼病咨询。

遗传结果出来后，如果患者不能马上前来厦门进行遗传咨询，可以选择厦门眼科中心开发的眼科通进行网上咨询。眼科通下载方法请见年3月31日庞继景遗传咨询号相关文章！

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