汤森路透2015年8月药物快讯帮助您及

目录

病痛与麻醉

AAK1抑制剂显示出治疗神经性疼痛的潜能

癌症

Exlixis就cobimtinib首次在瑞士得到主管当局许可

MrckKGaA和英国癌症研究院报告开发了Wnt信号通路抑制剂

在Amgn研究Pan-Pim激酶抑制剂的抗癌活性

皮肤病症

VitaPharmacuticals公司提供了发现LXRβ激动剂的详情

内分泌症状

FDA批准首次用于治疗女性性心理障碍

肠胃道症状

显示ORAI1抑制剂有治疗胰腺炎的潜能

免疫调节药物

类克（英夫利西单抗）在日本获得批准用于治疗肠贝赫切特、神经贝赫切特、血管贝赫切特病

感染

第一三共宣告就补充适应证获得日本当局的批准

Jacobus制药公司报告开发了新型抗疟药

代谢病症

FDA批准将Kvyis用于治疗原发性高血钾和低血钾周期性麻痹

肌肉骨骼和结缔组织病症

全可利在日本获得批准，用于治疗全身硬皮病患者的新发手指溃疡

神经疾病

FDA批准Aptiom作为癫痫部分发作的单一治疗

阿尔茨海默病中新的转运蛋白配体靶向线粒体功能障碍

MrckCo.针对AD发明了一系列新的BACE1抑制剂

呼吸疾病

显示MAP/MAPKAP-2抑制剂MK-有望治疗哮喘

正文

病痛与麻醉

AAK1抑制剂显示出治疗神经性疼痛的潜能

　　来自百时美施贵宝的研究者已经透露了BMS-，为一种脑渗透性AP2相关蛋白激酶1（AAK1）-选择抑制剂。使用一种小鼠基因敲除法联合疼痛状态评价，以寻求新的治疗靶点。发现AAK1有治疗神经性疼痛的潜能。针对持续疼痛实施的福尔马林分析中，AAK1敲除小鼠显示疼痛情况减轻，且神经性疼痛相关Chung模型中，显示神经性疼痛应答（机械性异常疼痛）降低，且不产生活动受损。BMS-的发明源于一系列以芳基酰胺为基础-AAK1抑制剂的SAR研究（酶类和细胞中分别为IC50=12和51nM）。针对Chung小鼠模型（60mg/kg皮下给药）和慢性缩窄性损伤导致的热痛觉过敏和机械性异常疼痛的大鼠模型（60mg/kg）实施了福尔马林分析，抑制剂在这些分析中显示有活性。小鼠中的PD标记物分析显示，在脑中对AAK1底物mu-2的磷酸化有抑制作用，呈剂量依赖性。所检验的剂量没有运动副作用。总之，这些研究结果为神经性疼痛提供了一种新的治疗方法（Hartz,R.tal.thAmChmSoc（ACS）NatlMt（Aug16-20,Boston）,AbstMEDI）。

癌症

Exlixis就cobimtinib首次在瑞士得到主管当局许可

　　Swissmdic批准将Exlixis的Cotllic（TM）（cobimtinib）与vmurafnib联合使用，用于治疗晚期黑色素瘤患者。Cobimtinib是MEK的选择性抑制剂，由Exlixis公司发明，是Exlixis和基因泰克公司全球合作协议对象。Roch向瑞士主管当局提交的cobimtinib相关文件基于coBRIM所得数据，后者是一项针对cobimtinib和vmurafnib的III期关键研究，在例患者中实施此项研究，这些患者患有既往未经治疗的不可切除、局部晚期或转移性黑色素瘤，并有BRAFV突变（ClinicalTrials.govIdntifirNCT）。其他法规申请文件正就其他领域接受评审。年，基因泰克针对该药品向FDA提交了一份NDA，处方药用户费用法案日期为年11月11日（见汤森路透药物新闻，年7月2日）。另外，罗氏在年晚些时候向EMA提交了一份MAA，并预期主管当局将在年底之前作出决定（Exlixis新闻稿）。

MrckKGaA和英国癌症研究院报告开发了Wnt信号通路抑制剂

来自MrckKGaA和伦敦癌症研究院的研究者们已经透露了一种有效的Wnt信号通路小分子抑制剂，有治疗结肠癌的潜能。Wnt信号通路在癌症干细胞的产生和维护方面发挥作用。通过以细胞为基础的高效筛选（HTS）鉴别出一系列吡啶类。进一步实施优选，以增加效用并改善理化性质和口服药代动力学。从所有化合物中选择了CCT-（7dF3细胞系分析中为IC50=12nM；细胞周期蛋白依赖性激酶8[CDK8]和CDK19分别为IC50=8和9nM）用于体内研究。对动物实施CCT-给药，剂量为0.2mg/kg口服给药或0.5mg/kg静脉给药。小鼠、大鼠和犬中，化合物的CL分别为10、25、18mL/min/kg；Vss分别为0.63、2、1.4L/kg；F为30%、57%、68%；t1/2分别为0.78、0.93、0.99（Mallingr,A.tal.thAmChmSoc（ACS）NatlMt（Aug16-20,Boston）,AbstMEDI）。

在Amgn研究Pan-Pim激酶抑制剂的抗癌活性

Amgn发现了靶向丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶pim-1、-2、-3（Pim-1、Pim-2、Pim-3）的化合物，这些化合物与细胞存活和增殖相关，对其实施优化以测定它们在癌症中的潜在治疗活性。发现了一系列有效、有选择性和经口服生物可用的喹唑酮吡咯二氢吡咯酮类。这些化合物中最突出的是AM-，在小鼠异种移植模型中，剂量为50mg/kg时，将KMS-12-BM黑色素肿瘤生长抑制了93%。50mg/kg一天两次给药与肿瘤衰退22%相关（Pttus,L.thAmChmSoc（ACS）NatlMt（Aug16-20,Boston）,AbstMEDI21）。

皮肤病症

VitaPharmacuticals公司提供了发现LXRβ激动剂的详情。

来自VitaPharmacuticals公司的研究者报告计划并发明了一种有效的口服活性肝脏X受体β（LXRβ）激动剂，旨在用于治疗特应性皮炎和急性冠脉综合征。起点为Roch公司的一种化合物，对LXRβ有良好的选择性，超过LXRα。研究者使用专有的以结构为基础的药物设计平台Contour，后者通过计算机在靶点的活性结合位点构建药物样小分子，这些结合位点逐一结合可连接的药物样碎片。最初的例证显示对LXRβ有选择性，IC50为4nM，超过LXRα（IC50=43nM）。进一步研究发明了VTP-，选择性更佳（LXRβIC50=3nM，LXRαIC50=81nM）。化合物在细胞分析中也有活性（THP1细胞中，EC50=4.5nM），且稳定性适中（CYP2C9大约为nM）。剂量范围为1-10mg/kg时，它在食蟹猴体内也有活性（Zhng,Y.tal.thAmChmSoc（ACS）NatlMt（Aug16-20,Boston）,AbstMEDI16）。

内分泌病症

FDA批准首次用于治疗女性性心理障碍

FDA已批准将SproutPharmacuticals公司的Addyi（TM）（氟班色林）实施每日一次给药，用于治疗绝经前女性获得性泛发型性心理障碍（HSDD）。公司预期在年10月17日将Addyi推向市场。氟班色林是一种血清素5-HT1A受体激动剂和5-HT2A受体拮抗剂，可导致低血压或晕厥，与酒精或细胞色素PA4（CYP3A4）抑制剂联合使用时尤为如此。因此，FDA批准药物时带有风险评价和缓解策略（REMS），包括处方医生培训，并要求药剂师使用医患协议表，以告知女性在使用Addyi时勿饮酒。药物标签还包含一个带框的警告，忌用于饮酒者、使用CYP3A4抑制剂的患者和肝损伤患者。NDA基于三项双盲、安慰剂对照III期研究，在大约例绝经前女性中实施，这些女性患有获得性泛发型HSDD。与安慰剂相比，使用mg氟班色林治疗增加了满意性生活的数量，每月性生活增加0.5-1.0次，性欲评分增加0.3-0.4分，性欲相关苦恼评分降低0.3-0.4分。这些研究中，大约10%的氟班色林治疗参与者报告相对于这些终点取得有意义的改善（FDA新闻稿；SproutPharmacuticals公司新闻稿）。

肠胃道症状

显示ORAI1抑制剂有治疗胰腺炎的潜能

来自CalciMdica的科学家以及他们的合作者已经报告了钙释放-活化钙通道蛋白（ORAI1）抑制剂-GSK-A和CM-用于预防人类胰腺腺泡细胞的细胞内钙相关损伤和急性胰腺炎。于小鼠和人类腺泡细胞中实施的体外研究表明，CM-抑制I（CRAC），IC50为0.1mcmol/L，为直接浓度依赖性。GSK-A和CM-抑制坏死细胞死亡通道激活。GSK-A和CM-分别抑制毒素诱导的ORAI1活化和/或在Ca2+释放后抑制Ca2+电流激活（抑制超过对照细胞中所观察到水平的90%），为浓度依赖性。在体内，于三种不同的急性胰腺炎临床代表性模型（TLCS-AP、CER-AP、FAEE-AP）中检验这两种化合物。所有三个模型中，急性胰腺炎的所有局部和全身特征均受到GSK-A和CM-的抑制，呈时间和剂量依赖性。在参数范围内，与诱发胰腺炎后6小时给药相比，诱发胰腺炎后一小时给药时抑制剂更有效。这些研究结果表明，ORAI1介导的细胞内钙超载归因于急性胰腺炎的发病机制。因此，ORAI1抑制剂可用于治疗胰腺炎。当前，CM-正在接受临床前毒理学评价，随后将进入I期临床研究（Li,W.tal.Gastrontrology,（2）:）。

免疫调节药物

类克（英夫利西单抗）在日本获得批准用于治疗肠贝赫切特、神经贝赫切特、血管贝赫切特病

三菱田边制药获得日本的批准部分改动类克（R）（英利昔单抗）已经获得批准的信息，若现存治疗不充分，则静脉输注与肠贝赫切特、神经贝赫切特、血管贝赫切特病的其他适应证相关。年，类克被批准用于治疗伴有难治性葡萄膜视网膜炎的贝赫切特病，然而这项新许可涵盖了较大范围的病情，并促成治疗几乎所有的III期或以上贝赫切特病患者。今年年初，公司还提交了一份类克的批准文件，用于治疗川崎病（见汤森路透药物新闻，年5月18日）（MitsubishiTanabPharma新闻稿）。

感染

第一三共宣告就补充适应证获得日本当局的批准

第一三共及其国内子公司第一三共Espha已经宣称他们的药品获得了补充许可。第一三共的可乐必妥（R）（左氧氟沙星）片剂和颗粒剂，以及第一三共Espha的非专利版左氧氟沙星片mgDSEP和mgDSEP和颗粒剂10%DSEP当前在日本获得批准，用于治疗肺病和肺结核的其他表征。左氧氟沙星是在日本获得批准用于治疗肺结核的唯一一种氟喹诺酮类药物。将其用作抗菌方案的一部分，用于治疗由于耐药或副作用而终止一线治疗的患者。第一三共的β1-肾上腺素受体拮抗剂Artist（R）（卡维地洛）已经在日本获得补充许可，口服用于治疗心动过速心房颤动。公司已实施了III期研究，表明使用卡维地洛心率降低（第一三共新闻稿）。

Jacobus制药公司报告开发了新型抗疟药

来自Jacobus制药公司的研究者发明了2-氨基甲基苯酚抗疟药，在体外和体内有活性，能有效对抗疟原虫的血液阶段。实施了使用WR--氨基甲基苯酚支架的SAR研究，旨在降低hERG活性并维持或增加抗疟能力。用三氟甲基取代的吡啶和嘧啶环代替氯苯基环，导致hERG抑制明显降低，并改善了抗疟活性。这一系列的两种早期类似物JPC-和JPC-显示出抗P.falciparumW2系的体外研究活性（IC50分别为9和8nM）。一项手动膜片钳分析中，10mcM时，两种化合物对hERG电流的抑制不到20%。此外，JPC-在小鼠疟疾模型中显示出罕见的体内有效性，且有良好的药代动力学特征（16mg/kg口服的tmax=2小时，Cmax=ng/mL，t1/2=小时，AUC（0-last）=110h·ng/mL，Cl=mL/h/kg和F=86%）。对小鼠实施剂量为4mg/kg/天的JPC-口服给药治疗。所有接受治疗的P.brghi感染动物均存活（Hffrman,G.tal.thAmChmSoc（ACS）NatlMt（Aug16-20,Boston）,AbstMEDI）。

代谢病症

FDA批准将Kvyis用于治疗原发性高血钾和低血钾周期性麻痹

FDA已批注将Taro制药公司的Kvyis（TM）（双氯非那胺）用于治疗原发性高血钾和低血钾周期性麻痹，为一组家族遗传病症，美国累及人数大约为0人，导致肌无力和麻痹。公司预期在年第三季度将药品上市，并建立了患者支持程序（Taro制药公司新闻稿）。

肌肉骨骼和结缔组织病症

全可利在日本获得批准，用于治疗全身硬皮病患者的新发手指溃疡

Actlion制药日本公司获得了另一项许可，关于内皮素受体拮抗剂全可利（R）片剂62.5mg（波生坦水合物），用于减轻日本全身硬皮病患者的新发手指溃疡全可利当前就这一适应证在大约50个国家获得批准（Actlion新闻稿）。

神经病症

FDA批准Aptiom作为癫痫部分发作的单一治疗

FDA已批准Sunovion制药公司的Aptiom（R）补充NDA（醋酸艾司利卡西平），作为癫痫部分发作的单一治疗。这一新适应证允许将Aptiom用作单一治疗，用于初治或从其他抗癫痫药物（AED）转换而来的患者。Aptiom既往在年获得批准，作为癫痫部分发作的辅助治疗。新的单一治疗许可基于两项关键III研究（研究-和-）所得数据，达到FDA许可的预定主要终点（分别见ClinicalTrials.govIdntifirsNCT和NCT）。相同设计的剂量设盲、历史对照、多中心、随机研究评价了醋酸艾司利卡西平（1mg/天或mg/天）作为癫痫部分发作的单一治疗，在16岁或以上患者中的安全性和有效性，这些患者的癫痫发作经其他AED治疗未能得到良好控制。研究结果表明，转为接受醋酸艾司利卡西平单一治疗时，癫痫部分发作的患者中，退出率优于历史对照，这些患者通过接受一种或两种当前的AED未能得到良好控制。两种剂量规格的醋酸艾司利卡西平每日一次给药通常耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件-头疼、头晕、疲劳、嗜睡、恶心的严重程度均为轻度或中度（Sunovion制药公司新闻稿）。

阿尔茨海默病中新的转运蛋白配体靶向线粒体功能障碍

干扰与淀粉样蛋白-β-诱导的线粒体功能障碍可受到与18Ka转运蛋白（TSPO）结合化合物的影响。根据TSPO配体的新支架，韩国科技大学、诚信女子大学和韩国科技研究院的研究者合成了噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-单一化合物。HT22海马细胞中的评价（分析测量细胞活力、细胞脱氢酶的活性、线粒体膜电位、三磷酸腺苷的产生和活性氧）表明KST-为最有效的化合物。急性淀粉样蛋白-β诱导的阿尔茨海默病小鼠模型中，实施了一项Y-迷宫自发改变试验，腹膜内KST-给药改善了学习和记忆力。通过环境恐惧条件试验评估，疾病的APP/PS1转基因模型中，实施一个月的口服给药，恐惧相关学习记忆力也得到明显改善。正在进行KST-的优化（Kim,T.H.tal.thAmChmSoc（ACS）NatlMt（Aug16-20,Boston）,AbstMEDI）。

MrckCo.针对AD发明了一系列新的BACE1抑制剂

波士顿正在举行的第届美国化学学会（ACS）全国会议及博览会上，来自MrckCo.的科学家报告发明了一种新型砜系列β-分泌酶1（BACE1）抑制剂，用于治疗阿尔茨海默病（AD）。针对BACE抑制设计了一种新型不同结构的砜核，为了在MK-（vrubcstat）的噻嗪核周围进一步探查结构-活性关联（SAR），后者当前接受III期临床研究。对MK-的噻嗪实施一次原子修改（sp[2]N-sp[3]C）产生一个新的砜，具有极佳的生理化学特性。此核的各种类似物有强大的体外和细胞潜能，于临床前种群中大大减少了中心β淀粉样蛋白（Aβ），并具有良好的临床前安全性特征。对大鼠和猴子实施单次口服给药后，先导化合物MBI-19的Ki=3nM，IC50=2nM；其选择性超过组织蛋白酶和其他天冬氨酸蛋白酶的0倍，并有效减少了脑脊液Abta40，ED50大约为1mg/kg。因此，每日一次低剂量化合物给药预期将使人类的Abta40降低75%（Wu,W.-L.tal.thAmChmSoc（ACS）NatlMt（Aug16-20,Boston）,AbstMEDI13）。

呼吸症状

显示MAP/MAPKAP-2抑制剂MK-有望治疗哮喘

来自MrckCo.的研究者报告发明了一种有效的MAP/MAPKAP-2（MK2）抑制剂，用于治疗哮喘。认为p38aMAP/MAPKAP-2可能是抑制促炎细胞因子的一种重要途径，且可避免CRP暂时抑制。开发了一类新型底物选择调节剂。化合物调节促炎细胞因子的生成。LPS攻击肺脏模型中，先导化合物（MK-）显示出有效性。在食蟹猴中进一步研究MK-，这些猴子接受30天治疗（通过雾化器给药，剂量为10mg/mL，给药10分钟）。未发生不良事件。MK-显示出被选定为中度至重度哮喘吸入药物所需的安全性标准、物理和药代动力学特征（Dykstra,K.tal.thAmChmSoc（ACS）NatlMt（Aug16-20,Boston）,AbstMEDI）。

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