出血性疾病的临床诊断思路

·前言·

毫无疑问，通常出血性疾病，按照一期和二期止血进行分类，一期通常是涉及到血管壁和血小板层面的止血缺陷，二期通常是涉及到凝血因子层面的止血缺陷，且均可以包括遗传性和获得性两种情况。

一期止血缺陷，主要是血管壁和血小板的异常，又包含遗传性和获得性，应该说，这是一个非常难诊断的大类疾病，能提供的实验室检查也不多。本文节选自《临床出血与血栓性疾病》，并对其中提及的一些罕见、生僻的疾病作简单注解，以便于理解和阅读。

·疾病分类篇·

一、出血性疾病的分类

（一）血管壁异常

1.遗传性：遗传性出血性毛细血管扩张症、Ehlers-Danlos综合征（埃勒斯－当洛综合征）、全身弥漫性血管角化病、共济失调毛细血管扩张症、单纯性紫癜、感染性紫癜等。

扩展阅读：

遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），是一种以皮肤、黏膜多部位的毛细血管扩张性损害，引起鼻出血和其他部位出血为特征的疾病，经常可以并发具有临床意义的动静脉畸形，多见于脑、肺、胃肠道和肝脏。本病呈常染色体显性遗传。

Ehlers-Danlos综合征（EDS），或叫埃勒斯－当洛综合征，是常染色体显性遗传病，又称弹力过度性皮肤，以皮肤的过度伸展、关节松弛、血管扩张性改变、皮下出血和血肿样慢性改变等为特征的结缔组织病。

全身弥漫性血管角化病，又叫神经酰胺三已糖苷脂累积病，是伴X染色体隐性遗传。由于a-半乳糖苷酶A型酶活性缺乏是本病的病因，其缺乏可导致三已糖苷脂在神经组织、肾和皮肤中累积，出现全身弥散性血管角质瘤，周围神经性疼痛和肾功能不全等症状。

共济失调毛细血管扩张症，是一种主要累及神经系统、免疫系统和皮肤等多系统的常染色体隐性遗传疾病，由于基因缺陷导致一种稳态蛋白激酶ATM缺陷，使机体的DNA损伤修复过程受阻，从而导致基因组不稳定、染色体断裂及染色体重排等。

单纯性紫癜，也叫女性易发青斑综合征，发病以女性为主，常与月经周期有关。临床特点为皮肤细小的瘀点及大小不等的瘀斑，可于轻微创伤后出现也可自发出现，常见于下肢及臂部，反复发作，易发作于月经期，少数病人束臂试验可为阳性。

感染性紫癜，是继发于各种感染因素，损伤毛细血壁后所出现的紫癜。因此，该紫癜不是一个独立疾病，而是各种感染性疾病的一种临床现象。在疾病发生与发展过程中，除紫癜外，患者还伴有发热、寒战以及与感染部位有关的临床症状。

注：部分内容来源于百度百科。

2.获得性：过敏性紫癜、维生素C缺乏症、机械性紫癜、CREST综合征[皮下钙质沉着、雷诺现象、指（趾）硬皮病、食管性运动失调和多发性毛细血管扩张症]、老年性紫癜和体位性紫癜等。

扩展阅读：

过敏性紫癜，又称自限性急性出血症，是一种侵犯皮肤和其他器官细小动脉和毛细血管的过敏性血管炎，发病原因可能是病原体感染、某些药物作用、过敏等致使体内形成IgA或IgG类循环免疫复合物，沉积于真皮上层毛细血管引起血管炎。

机械性紫癜，吻痕，唇的印记，学名称为“机械性紫斑”，主要成因是皮下微血管在遇到强大吸力下的破裂出血。最常见是发生在脖子，该部位皮肤比较薄，亲吻如果很激烈，很容易就会留下明显痕迹。

老年性紫癜，患者皮肤由于老年性退行性变化以及暴露部位长期受到日光照射，皮肤下脂肪萎缩，皮肤变薄、松弛，皮肤的缓冲保护功能下降，周围小血管失去支持并且缺乏弹性，故轻微外力即可导致血管破裂，红细胞外渗，形成紫癜；组织中吞噬细胞的吞噬功能下降，使得血液吸收缓慢，造成红细胞外渗处含铁血黄素沉着，故紫癜消退缓慢且消退后可有色素沉着。

维生素C缺乏症，维生素C（抗坏血酸）是胶原蛋白形成所必需的，它有助于保持间质物质的完整，如结缔组织，骨样组织以及牙本质。严重缺乏可引起坏血病，这是一种急性或慢性疾病，特征为出血，类骨质及牙本质形成异常。儿童主要表现为骨发育障碍，肢体肿痛，假性瘫痪，皮下出血。成人表现为齿龈肿胀、出血，皮下瘀点，关节及肌肉疼痛，毛囊角化等。

CREST综合征，是系统硬皮病的一个亚型,多见于女性，好发于20-30岁的青壮年,它的名字来源于疾病的典型表现：皮肤钙质沉着（Calcinosis,C）、雷诺现象（Raynaudssyndrome,R）、食道运动功能障碍（Esophagealdysmotility,E）、指端硬化（Sclerodactyly,S）、毛细血管扩张（Telangiectasis,T）。

注：部分内容来源于百度百科。

（二）血小板异常

1.血小板减少

（1）遗传性：Wiskott-Aldrich综合征、Trousseau综合征、地中海血小板减少症伴巨大血小板、May-Hegglin异常、慢性单纯性血小板减少伴巨大血小板、奥尔波特（Alport）综合征、Chediak-Higashi综合征、范可尼（Fanconi）贫血、血小板减少伴桡骨缺失（TAR）综合征、灰色血小板综合征。

扩展阅读：

Wiskott-Aldrich综合征（WAS），又叫湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征，为隐性伴性遗传性疾病。只发生于男性儿童。研究发现淋巴细胞和血小板细胞膜的骨架发生异常。皮肤呈湿疹样改变，多发生于头、面及肢体曲侧，类似特应性皮炎或脂溢性皮炎；黑便；反复性感染；肝脾肿大；10%合并有恶性淋巴瘤；实验室检查血小板减少，IgM降低，IgA、IgE增高，细胞免疫功能低下；大多于10岁前死亡。

Trousseau综合征，是癌症患者特殊的临床综合征，是癌症发病过程中因为凝血和纤溶机制异常而出现的所有临床表现，是副肿瘤综合征的一种表现。Trousseau综合征的临床表现除游走性静脉炎外,还包括脑血管意外、心肌梗死、周围动脉闭塞、静脉血栓栓塞(VTE)、DVT、肝静脉闭塞性疾病(VOD)、栓塞性血小板减少性紫癜和(或)溶血性尿毒症综合征(TTP/HUS)、多脏器功能不全综合征(MODS)及DIC等。

May-Hegglin异常，是一种先天性白细胞异常，由May（）、后由Hegglin（）描述，呈常染色体显性遗传。其特点是在粒细胞及单核细胞胞浆中，出现蓝色的类似杜尔氏体的包涵体。患者常同时伴有巨大血小板，血小板减少和粒细胞包涵体三联征。临床表现可有轻微的鼻衄、紫癜、口腔粘膜出血，血尿等表现。本病又称为杜尔小体白细胞异常综合征。

奥尔波特（Alport）综合征，又称眼-耳-肾综合征，是以进行性血尿，肾功能不全为主，版友耳聋和/或眼病变的一种遗传性疾病。可有巨大血小板减少性紫癜，基底膜病变是该病的病理学基础，Ⅳ型胶原是构成基底膜的主要成分，由于基因突变可导致Ⅳ型胶原形成异常，出现相应的临床表现。

Chediak-Higashi综合征(CHS)，又叫白细胞异常白化综合征,是常染色体隐性遗传病,属于吞噬细胞缺陷的免疫缺陷病。本征罕见，主要表现为假白化病，其特征是皮肤色素异常并伴有异常的白细胞包涵体，因发现患者白细胞内有巨大的溶酶颗粒(嗜苯胺蓝包含体)，故又认为是一种溶酶体疾病。临床特征包括色素减退、双眼震颤、免疫缺陷、出血倾向、神经系统进行性退变,病情进入所谓“加速期”阶段则会有特征性的噬血综合征表现。

范可尼（Fanconi）贫血，是一种罕见的常染色体隐性遗传性血液系统疾病，属于先天性再障。临床表现，贫血、出血倾向及易感染。多见皮肤色素沉着，或片状棕色斑，体格、智力可发育落后。先天畸形常见骨骼畸形，如拇指缺如或畸形、第一掌骨发育不全、尺骨畸形、脚趾畸形、小头畸形等，也可有肾畸形，眼、耳、生殖器畸形，先天性心脏病等。

血小板减少伴桡骨缺失（TAR）综合征，一种罕见的常染色体隐性遗传病，临床特点是巨核细胞生成障碍导致血小板减少，伴双侧桡骨缺失。常可累及消化、骨骼、血液和心脏等系统。50%的TAR患儿于出生后1周内发病，90%则于4个月时表现出症状。主要的死亡原因是出血。

灰色血小板综合征（grayplateletsyndrome，GPS），又称α贮存池病，是一种罕见的遗传性出血病，因瑞氏染色后增大的血小板在光镜下呈灰色而得名。本病以血小板α颗粒及其所含蛋白质减少或缺失为特征。临床上以轻中度出血为主要表现，常伴有血小板减少、脾肿大及骨髓纤维化等。血小板的α颗粒及其内容物在止血过程中发挥重要作用。血小板黏附时，先释放δ颗粒中钙、血清素、二磷酸腺苷（ADP）、5-羟色胺等非蛋白小分子以启动血小板聚集，随后释放α颗粒贮存的大量蛋白质促进血小板黏附。

注：部分内容来源于百度百科。

（2）获得性：生成减少，如再障、白血病等；破坏过多，如特发性血小板减少性紫癜、药物性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、周期性血小板减少性紫癜、血管瘤-血小板减少综合征等。

2.血小板增多

（1）原发性：如原发性血小板增多症、其他骨髓增值性疾病。

（2）继发性：如恶性疾病、炎症性疾病、缺铁性贫血等。

3.血小板功能异常

（1）遗传性：如血小板无力症（Glanzmannthrombasthenia）、Bernard-Soulier综合征等。

扩展阅读：

血小板无力症（Glanzmannthrombasthenia），是血小板糖蛋白ⅡbⅢa（纤维蛋白原的受体）缺陷所致，这将会影响血小板的聚集，引起出血。可以通过以下试验鉴别：①血小板聚集实验，ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原等诱导均不聚集，而瑞斯托霉素诱导可聚集；②出血时间延长，血块回缩不良；③血小板抗原CD41，CD61缺乏。

巨大血小板综合征（Bernard-Soulier），是由于血小板糖蛋白Ⅰb（VWF受体）缺陷所致，这将会影响血小板黏附到破损的血管，引起止血不良。可通过以下试验级别：①血小板聚集实验，ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原等诱导均聚集正常，而瑞斯托霉素诱导不聚集；②出血时间延长，血块回缩正常；③血小板抗原CD42a+，CD42b+缺乏。

（2）获得性：由抗血小板药物、感染、尿毒症、异常球蛋白血症等引起。

（三）凝血因子异常

1.遗传性：如血友病A、B及遗传性Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、XIII因子以及纤维蛋白原缺乏症等。

2.获得性：如维生素K依赖性凝血因子缺乏症、肝脏疾病导致的凝血因子异常、获得性凝血因子抑制物等。

（四）抗凝与纤溶异常

如抗凝剂或溶栓药物使用过量、蛇咬伤、敌鼠钠中毒等。

（五）其他

如血管性血友病、弥散性血管内凝血等。

·临床表现篇·

二、出血性疾病的临床表现

出血性疾病的临床表现主要为不同部位的出血。对于出血性疾病患者进行初步评估时，详细询间患者的出血病史（包括有无家族史）、症状并仔细检查患者的出血体征等对于者的诊断非常重要。在采集病史时应注意了解导致出血的原因以及首次出血时的年龄、出血部位、持续时间、出血频度以及有无家族史等。进行体格检查时，应注意检查出血的部位，是否伴有肝脏、脾脏或淋巴结肿大等，是否有关节騎形、皮肤或黏膜毛细血管扩张等，同时还应注意其他生命体征的变化。

（一）鼻出血

鼻出血是血小板疾病和血管性血友病患者最常见的临床表现，也常见于遗传性出血性毛细血管扩张症患者。注意出血频率、发生时间，是否自发性。单侧出血，常由局部血管异常所致。如损伤、干燥、在暖气房间内生活等。年龄对于鼻出血的影响也要予以重视，有些人在儿童时期发生鼻出血，而随着年龄的增长鼻出血停止。遗传性出血性毛细血管扩张症患者，随着年龄的增长鼻出血发生的赖率增加。

（二）牙龈出血

牙龈出血是血小板疾病和血管性血友病患者又一常见的临床表现，有些患者在化学治疗后血小板减少时的首发出血就是牙龈出血。正常人也常发生牙龈出血，因此，应该询问患者发生牙龈出血的频率、持续时间以及是否为自发性。正常人一般都在损伤后或刷牙后发生牙龈出血，而且能够自行停止。如果自发性牙龈出血发生于晚上，患者可以在嘴角或枕巾上发现血迹。

（三）皮肤出血

皮肤出血可以表现为瘀点（petechia，直径小于0．2cm）、紫癜（直径0.2～1.0cm）和瘀斑（ecchymosis，直径大于1cm）。瘀点常见于血管性疾病和血小板疾病，是毛细血管出血的表现，不高出皮肤表面，压之不褪色。根据疾病的严重程度不同，瘀点可以散在分布或者密集成片，一般以身体承重部位（如双下肢）最常见。

瘀斑可见于血管性疾病和血小板疾病，大片瘀斑可见于DIC和凝血因子异常的患者。一般情况下，通常将上述三种出血表现统称为皮肤紫癜。

青肿（bruise）与瘀斑类似，两者都说明出血已经进入皮下组织但尚未累及肌肉层。青肿多见于女性，在进行临床评价时常常比较困难，因为约20％的正常男性和近一半的正常女性可以发生青肿。这类人群是否“正常”目前不能确定，自发性青肿很可能是病理性的，在临床上有一种“女性易发青肿综合征（单纯性紫癜）”，其分子基础尚不清楚。青肿刚发生时通常为深紫色，逐渐演变为黄绿色，完全吸收一般需要10天至2周。老年性紫癜或者库欣综合征患者的瘀斑通常要更红一些。口服抗凝剂所致瘀斑的中央常伴有坏死。

（四）口腔黏膜血疱

口腔黏膜血疱常见于血小板减少的患者。

（五）关节出血

关节出血是血友病的特征性出血表现，其他出血性疾病患者很少发生关节出血。患者在出血早期常会感觉关节腔内有“针刺感”“蚁走感”“烧灼感”等不适，若不及时处理，随后就会发生关节肿胀、疼痛、活动受限制等。一般发生在承重关节，依次为膝、踝、肘、髋、腕、肩关节等。反复关节出血可以导致关节畸形、关节破坏和肌肉萎缩等，最终导致关节功能完全丧失和关节融合。

（六）肌肉和深部组织血肿

肌肉和深部组织血肿是重型凝血因子缺乏症尤其是重型血友病患者的常见出血表现。

（七）消化道出血

临床上可以表现为呕血、便血和黑便等，各种出血性疾病都可发生，但一般不会是首发（或主要）出血症状。一旦发生消化道出血，要仔细检查以发现出血部位的解剖缺陷，如果没有任何阳性发现，或者经过积极处理消化道出血仍然不能够获得缓解时应该考虑到存在出血性疾病的可能性。

（八）泌尿道出血

可以表现为镜下血尿或者肉眼血尿，各种出血性疾病均可发生。

（九）月经过多

主要见于血管性血友病和血小板疾病。月经过多是指一个月经周期失血量超过80ml，临床上评价起来比较困难，一般经血量多的时间超过3天或者经期超过6天或者7天就可以认为月经过多。严重者可能需要服用避孕药或者补充铁剂，甚至输血。

(十)中枢神经系统出血

可见于血小板严重减少（血小板计数低于5×/L）的患者以及重型凝血因子缺乏的患者。虽然较少发生，但却是出血性疾病患者的常见死亡原因。

（十一）眼部出血

结膜下出血可见于血小板或者凝血因子异常的患者，严重血小板减少者可以发生视网膜出血。眼眶出血常见于血友病患者，血小板疾病患者少见。

（十二）损伤后出血

拔牙后出血不止常见于血友病患者，压迫止血或者其他局部止血药物常常无效，血小板疾病患者也可发生拔牙后出血，压迫和局部止血有效。静脉穿刺处渗血时间延长可见于弥散性血管内凝血、纤溶亢进和血小板疾病患者，延迟出血则可发生于凝血因子缺乏的患者。轻微损伤后出血异常可见于血小板或者血管因素导致的出血性疾病患者。

（十三）手术后出血

手术后出血可发生于各种出血性疾病。血小板疾病患者可以表现为手术中出血过多，凝血因子缺乏的患者还可以表现为手术后延迟出血。包皮环切术后出血不止主要见于凝血因子缺乏尤其是血友病患者。

（十四）伤口愈合延迟

伤口愈合延迟可见于XIII因子缺乏、异常纤维蛋白原血症、埃勒斯－当洛综合征和库欣综合征等患者。脐带残端出血不止主要见于XIII因子缺乏的患者，脐带残端延迟出血也可见于血友病患者。

（十五）毛细血管扩张

毛细血管扩张的表现差异很大，正常人随着年龄增加也会发生毛细血管扩张。遗传性毛细血管扩张症患者的典型表现是鼻出血和舌头的毛细血管扩张，但身体各个部位都可以发生毛细血管扩张，应注意与蜘蛛痣鉴别。

（十六）结缔组织异常

埃勒斯－当洛综合征患者可以表现为关节活动性过大、皮肤扩张性异常等。

在临床上进行出血性疾病的鉴别时，应该仔细询问患者的用药情况，尤其要注意是否服用影响血小板功能的药物以及口服抗凝剂等。预防接种的情况对与疾病的判断也是有益的。同时，还应该注意到非血液系统疾病尤其是肝脏疾病和皮肤病患者也会有类似的出血表现。

·实验诊断篇·

三、出血性疾病的实验诊断

（书中叙述非常简洁，待续……）

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