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孙亚洲仿制药一致性评价

文章来源：视网膜静脉周围炎发布时间:2021-7-30 11:10:58 点击数：次

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从事药品开发研究30年，参与、负责过各种级别和类型的新药品种开发多个，其中早期有硝苯地平缓释片、普拉洛尔缓释片、炎痛喜康及片剂、马吲哚及片剂；红惠公司（现为北京嘉林制药）的国内独家品种阿托伐他汀钙及片、法昔洛韦及片等；巨能公司的巨能钙系列产品和下属3个药企的10多个已批准上市品种；昭衍新药中心的几十个品种。05年9月至09年底与江西珍视明药业合作开发的17个品种，有13个获得生产批件。08年与江西三九药业开发氨溴索口服液于年1月获得2个生产批件（无糖型和有糖型）；与康恩贝药业09年底合作的氨溴索注射液年1月获得生产批件。与华润三九、康恩贝药业、华北制药、山西普德药业、山东新华等多家企业合作开发十多个项目，已注册申报的%获得临床/或生物等效性批件。

在目前审评及其困难的情况下，年仍有2个项目获得了生产批件：哈尔滨瀚邦的5类生物制品猪源纤维蛋白粘合剂（国药准字S0012）、山东瑞阳的注射用利福平（国药准字H3165）；对乙酰氨基酚口服液、维生素E软胶囊项目已完成注册生产的技术审评，即将获得生产批件。

一、仿制药一致性评价政策分析解读与厘清精讲

1、相关政策的出台和发展过程以及解读

2、对新的药品分类中仿制药变更的解读

3、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》44号文和FSDA《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》第号文主要内容解读

4、企业如何厘清政策准确开展仿制药注册审评工作

二、仿制药质量和疗效一致性评价的方式以及对新药研发模式的影响

1、口服固体制剂仿制药一致性评价的背景

2、质量和疗效一致性评价的方法及解读

3、仿制药一致性评价的范围及误解

4、评价流程和困惑

5、对委托制/或购买制研发模式的巨大影响和转变

6、固体制剂药物体内作用过程

7、生物利用度、生物等效性和溶出度的来源和概念

三、普通固体制剂体外溶出度评价方法重点事项介绍

1、需要进行溶出度测定的口服制剂类型

2、溶出度评估前基础研究

3、溶出度测定方法的开发

4、参比制剂及存在的问题

5、注册生产资料中用什么样品做溶出曲线对比

6、溶出液中药物量的测定方法及验证

7、溶出曲线测定取样点选择和对比中f2的计算

8、溶出度曲线对比研究案例及困惑解读

四、人体生物等效性试验（BE试验）

1、相关的基础知识介绍

2、试验基本要求

3、研究的总体设计

（2）先备案BE，完成后注册申报，批准后进行药代和验证性临床试验，再注册申报生产。---即仍然是两报两批！个人观点：是最有可能的一种。

或是完成BE获得等效结果后不注册自主开展临床研究。---从国家局要简化注册程序方面看，也很有可能性！

---多了BE，还要办理难以实现的原研药一次性进口；验证性临床比原Ⅱ期临床要求高，需要根据实际情况确定临床例数。

会比原3类的技术要求更为复杂和严格。

2、《药品注册管理办法》局令28号第五章　仿制药的申报与审批　第七十三条　仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。

规定仿制药只能由药品生产企业注册，就是说：研究院所不可以注册申报新3类，仅能以“上市许可人”身份注册！

另新的技术要求也规定注册生产批次和等效性批次必须在今后商业化大生产的生产线上制备！同样堵死了研究单位注册的可能性！！

---众多的以做“老3类”为主的研究单位如何转变而生存？？？

3、原3类在仿制原研药的同时，尚可以改变剂型和规格。如注册申报原料药和原研片，同时注册申报胶囊、颗粒剂，并增加/或改变规格等。新3类和4类不可以，必须和原研一致。

4、原3类细分为4种，新3类未细分，为一大概念，统一包括在内。

5、新3类和4类明确指明仿制原研药，但国外的OTC类药物管理政策与国内差异极大，研究水平较低，并没有完整的药理毒理以及临床试验研究数据，药审中心并不承认其原研药地位。---如何办？！

6、注册管理办法对仿制药仅要求提供药理毒理综述资料，但新分类要求仿制原研药，是指具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。此点如何理解？是要求象原3类一样提供详细的药理毒理和正规临床试验资料，新3和4类如查不到药理毒理文献则都要自己重新做？？

7、备案只是针对制剂，原料药+制剂的新3和4类，因原料药未经过审评，而现在国内绝大部分单位的研究水平较低，远远达不到审评者的技术要求，很有可能因合成路线选择不合理、工艺中杂质的来源、去向和清除等工艺控制研究不充分等等原因，在完成制剂的等效性/临床试验后注册时被退审，则整个项目失败，大大增加了项目的风险程度！！！

8、新3类取消了监测器。

9、新老法规的转换：本方案发布实施前已受理的化学药品注册申请，可以继续按照原规定进行审评审批，也可以申请按照新注册分类进行审评审批。如申请按照新注册分类进行审评审批，补交相关费用后，不再补交技术资料，国家食品药品监督管理总局药品审评中心要设立绿色通道，加快审评审批。符合要求的，批准上市；不符合要求的，不再要求补充资料，直接不予批准。

（1）原3类改为新3类注册要增加BE试验，首先要去办理对照药的一次性进口，且原3类要求的临床试验不太可能取消，比原3类要求更高！

按照新分类审评必须要办理成功对照药一次性进口；如办不成，建议仍然按照原3类继续审评，批准生产后补做与原研药的一致性评价。---即BE是“逃不掉的！”只是早晚的问题。

（2）原6类改为新4类注册可以不用等审评，如研究资料达到要求，则可以撤回走备案程序注册。但如果国内没有对照药，需要办理对照药的一次性进口手续，还不如一边寻找对照药来源一边继续排队审评，现今的速度很快，还可以获得药审中心对品种资料合规性的初步意见。

对改结构（前体药物）、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等的品种，按照新的分类属于改良型新药，是指在已知活性成份的基础上，对其进行优化，且具有明显临床优势的药品。

与仿制药一致性评价的标准不一致，是要求“药学方面有特色、临床要有优势”！难度大幅增高，且更为复杂；原则上最终不能以BE，而应该以临床试验来评价！

（1）没有完全一致的原研对照药！

（2）普通剂型间的互换如何算？①片剂/胶囊/颗粒剂互改的品种在科学评价的基础上，应该可以互为对照药；但是否仅进行BE等效性研究即可？因该类互换品种在本质上未改变，不可能出现明显的临床优势！②片剂/胶囊/颗粒剂改为溶液片/分散片、泡腾片、咀嚼片等，只是改变了服用方式，其本质也没有改变，如何评价？

③普通制剂改为肠溶制剂：需要说明依据和临床优势。如阿奇霉素片/胶囊改为肠溶片/胶囊，其依据是防止在胃酸中的破坏。国外研究表明阿奇霉素在胃酸中约有10%以上的破坏，但其体内的生物利用度仅有40%多，被破坏的量不影响其BA。改为肠溶后会延缓起效时间和峰浓度，对于靠冲击效应抗菌的抗生素类药物会降低临床效果，因此不应该制备成肠溶！国内的某肠溶制剂企业的产品未包隔离衣，强酸性的肠溶衣膜材料更造成阿奇霉素的降解（制剂短期几个月就出现变红色），但其标准较老，无有关物质检查项，含量采用效价法，掩盖了其质量缺陷。但如要开展评价，则暴露无疑！

④普通制剂改为缓释，体外溶出不可能一致，应该以BE（证明其缓释效果）和临床试验共同评价（证明临床优势）。

二、确定参比制剂遴选原则：

参比制剂首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药物。药品生产企业自行选择的参比制剂，需报食品药品监管总局备案；食品药品监管总局在规定期限内未提出异议的，企业即可开展相关研究工作。行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的选择意见，报食品药品监管总局审核确定后发布。凡食品药品监管总局发布参比制剂的品种，该品种生产企业原则上应当在国家发布的目录中选择参比制剂。

（1）参比制剂的选择是仿制药一致性评价的基础，参比制剂选择的对错，影响着后续一致性评价工作的开展和成败。是目前最棘手，令众多企业无从下手、茫然无措的首个最大困难！

（2）仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、规格、给药途径和治疗作用的药品。

（3）参比制剂的确定和来源

普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）规定：参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物（是指在FDA和欧盟批准上市获得参比制剂地位的仿制药，可以在其相关网站上查询到。如FDA的橙皮书，药物表格中有RLD列，写：“yes”的即为参比制剂。）。

指导原则：首选国内上市的原研药品/（公认的同种药物）作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品/（公认的同种药物）作为参比制剂。若原研药品/（公认的同种药物）未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品/（公认的同种药物）。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品/（公认的同种药物）。

1、国内上市原研药品的选择次序：直接进口、进口分装、中间体进口压片/灌胶囊、地产品（外企收购的国内企业原国内批准上市的药物除外）。

实际在如何确定及获得方面存在巨大的困难：

2、众多上市药因时间很久，原研药品已很难确定或已不生产、被新品种取代而退市、被新的仿制药取代等。

3、国外的处方药，特别是抗生素类监管及其严格，如何能从合法渠道购买到足量的参比制剂？？？！！！

5、对照药品一次性进口：

“总局办公厅公开征求研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的意见”于年3月8日发布公开征求意见。其主要精神如下：

（1）适用范围：药品注册（即新药研究）、仿制药一致性评价中所用到的国内没有的对照样品，均要办理一次性进口，不管是药学研究还是等效性/临床研究（原法规药学不需要，等效性/临床需要）。

（2）申报程序：寻找购买渠道获得相关资料及确定货源→向省局申请及审核→提交国家局受理部门进口申请→审核通过受理后交国家局审查→通过发放《进口药品批件》；不符合要求的，发给《审批意见通知件》。

（3）资料要求：第（一）、（二）项可以办到，问题在第（三）项，具体要求如下：所申请进口药品国外已获准上市证明及合法来源证明文件（购货发票，或药品生产企业出具的赠送证明等）。进口临床试验对照药品的，还需提供该药品说明书、质量标准、出厂检验报告书。

（4）监管方面：凡属于临床试验对照药品的，应当按照申请人提供的药品标准进行口岸检验。

---上述所有的程序，未规定承担部门的办理时限；特别是口岸检验，没有明确是海关的药检部门还是药监局所属的口岸药检所。

---药学研究用对照药的来源可以更广泛和容易些。

---临床研究用对照药因要提供质量标准和检验报告，难度急剧上升，很有可能只能与原研厂商谈判购买，会面临及其复杂的情况，实现的可能性几乎没有，除非你支付高昂的如专利费等等之外！

---国外原研企业的态度：并不愿意提供参比制剂配合我国进行新药开发或仿制药一致性评价，给自己培养竞争者，相反会设置障碍！但是如果没有原研企业的支持，难以购买到一定数量参比制剂。

个人建议：

1、修改法规，去除提供质量标准和检验报告以及口岸所的检验，减轻获得对照药的困难程度；改为申请人进行对照药的相关研究，提交确认资料给省局，省级药监部门对购买的对照药进行现场检查和抽样封存，以便有问题时确定其真伪。

2、原研药企业的配合需要政府出台相应的法规来支持，如其提供样品作为参比制剂进行临床研究，则提供企业的该品种进口中国的注册时不需要再进行相应的临床试验，简化其注册程序。

6、各企业独立寻找参比制剂，一些有争议的品种一定会出现「百家争鸣，百花齐放」的场景，难以统一。

通过国家局备案（认可）的参比制剂，和后来行业协会、CFDA公布的参比制剂不一致怎么办，前期与通过备案的对照药进行的一致性研究算不算数？

个人观点：对于没有明确的原研品/或公认同种药物的品种，在大量可靠文献和研究工作基础上，从药物和剂型的“本质进行科学分析”后，提出参比制剂的选择确定依据，而不能无根据的随意定！

以下举例来分析讨论。

例1、奥美拉唑/镁盐的胶囊/片：

国内外均有原型和镁盐两种药物，是原型与国外原型制剂比，镁盐与阿斯利康的镁盐制剂比，还是与其中之一比？

国外发展的趋势是公认镁盐为口服最佳药物，本人认为均应该与奥美拉唑镁比（阿斯利康的洛赛克）！

例2:、奥美拉唑镁肠溶胶囊

阿斯利康国内上市最早为肠溶胶囊，后改为肠溶片，但其在国外仍然是肠溶胶囊。洛赛克肠溶片是将原肠溶胶囊内装的肠溶包衣小丸，减小丸径增加小丸数目，再加上其它直压性辅料后压片［为了提高门槛（丸径很小制备的工艺难度和成本加大；与辅料粉末混合的均匀性；衣膜的耐压性等）阻止国内仿制而将以前的肠溶胶囊改为肠溶片］，实质上与内装肠溶小丸的胶囊无差异。

个人观点：可以用洛赛克肠溶片作为国内肠溶胶囊的参比制剂！

例3、布洛芬干混悬剂

国外无干混悬剂，属于改剂型品种，暂可以不进行一致性评价。

如果企业有提高质量要进行评价的话，国内批准有美国强生的布洛芬混悬口服液（美林），也是混悬型溶液，与干混悬剂本质上一致，完全可以以其为对照药！

研究中根据各自剂型的特点，至少需要对布洛芬的晶型、粒度及粒度分布、混悬液的沉降情况、溶出度、有关物质、含量等关键理化性质进行全面对比研究。

干混悬剂特点-多剂量，特殊情况为单剂量，如辉瑞的阿奇霉素干混悬剂和礼来的头孢克洛干混悬剂（矫味制剂）；颗粒剂-单剂量。

例4、改规格品种

改规格的规定：不得低于单次给药的最低剂量，不得高于单次给药的最高剂量，且要保证剂量准确和利于服用，避免分成1/3、2/3份等类似方式服用。

如上市品不符合此规定，则放弃不再评价！---不可能被批准！！

若原研无同样规格，则根据制剂和规格情况在充分研究基础上选择。如：原研品为10mg片，上市品为5mg、7.5mg片，服用剂量为5和10mg，则7.5mg建议放弃。5mg规格体外溶出度对比研究如原研片为中间压痕可分剂量，可在对原研片分半后其含量均匀度、含量、溶出度是否一致的基础上，选择半片进行对比（上市品2片对原研1片的方式通常不采用）

例5、改为前体药物---醋酸泼尼松片

国外原研为泼尼松片，国内家企业有个批文，为泼尼松的醋酸酯，是泼尼松的前体药物，在体内水解转换为泼尼松起效。

因两者属于不同的化学结构药物，理化性质与泼尼松差异较大，不可以采用泼尼松片为对照药！

只能按照新药的技术要求，在进行药学和动物药代动力学的相关研究基础上，再与泼尼松片进行生物等效性研究，或开展临床研究。

四、合理选用研究方法。

原则上企业应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。开展体内生物等效性试验时，企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。对无参比制剂的，企业需按照有关要求进行临床有效性试验。

1、确定以体内生物等效性（BE）为评价方法的原则！

（1）容许先体外---按照目前的政策和上市药的实际水平，绝大部分药品在年底完成BE基本是不可能的！这是监管部门和企业、研究单位等相当一部分人的共同拥有的悲观性认识。因此有可能国家局以完成体外评价为暂时第一步阶段性交差的最佳办法！！

（2）除国家确定的可免除BE品种外，其它最终仍要求做BE---年后继续完成。

2、无参比制剂的品种：

规定要进行临床有效性试验！

参比制剂的确定细节未出台，按照严格定义，改盐、改剂型等都算无参比制剂，都去做临床试验可能不现实！

建议：对此类品种以科学的角度全面分析，初步确定参比制剂报国家局备案，批准后开展研究工作。

五、药品一致性评价的主体是企业

仿制药质量和疗效一致性评价的主体是药品生产企业。企业完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料一并向食品药品监管总局提交相关药品注册补充申请。国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价。

1、企业自主开展评价工作，监管部门无直接的责任。

2、给予补充申请的机会。现有产品在不改变处方工艺的情况下与原研品对比，绝大部分没有一致的可能性，基本上是要按照“仿制药”的注册全部重新来过！

问题：在药审中心力不从心，且自身还有很多人员对药品的技术审评都没有充分吃透的情况下，由哪个部门审评相当于仿制药注册的“一致性评价品种”，是药监局面临的一大难题！

3、时间上基本无完成BE的可能性。

除现有品种可以达到药学方面的一致性，今年可以进入BE试验外，按“仿制药”的要求重做的品种，在不到3年时间完成大生产线规模级别的，经充分验证过的工艺稳定、质量一致的生产批量样品，且得到“真正的生物等效”的BE试验结果，申请注册且要获得注册批准，基本是不可能的事情！

六、加强对一致性评价工作的管理。

食品药品监管总局发布仿制药质量和疗效一致性评价的相关指导原则，加强对企业评价工作的技术指导；组织专家审核企业报送的参比制剂资料，分期分批公布经审核确定的参比制剂目录，建立我国仿制药参比制剂目录集；设立统一的审评通道，一并审评企业提交的一致性评价资料和药品注册补充申请。对企业自行购买尚未在国内上市的参比制剂，食品药品监管总局批准一次性进口，供一致性评价研究使用。

按此时间一切顺利能完成到BE预实验已经是很难得的进度！且BE不等效需要再重新研究的可能性会非常高。---弄虚作假或不按技术要求偷工减料者不包括在内。

1、有利面：同时审评相关的补充申请。

2、相关的各项政策何时出台，特别是参比制剂的品种目录；企业已等不起！！！

3、国内以院校、国家的研究院所、医院医生为基础的专家队伍，对药品的生产了解度较低，如何建立起一支高水平的、可信赖的、公平的专业审评专家团队！！

七、鼓励企业开展一致性评价工作。

通过一致性评价的品种，由食品药品监管总局向社会公布。企业可在药品说明书、标签中予以标示体内评价和体外评价的标识；企业可以申报作为该品种的药品上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。通过一致性评价的品种，社保部门在医保支付方面予以适当支持。医疗机构优先采购并在临床中优先选用。发展改革委、工业和信息化部对通过一致性评价药品企业的技术改造给予支持。

同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在集中采购等方面不再选用未通过评价的品种。

从全方位对通过一致性评价的品种给予系列的优惠政策鼓励。

决定品种在市场的“生死存亡”，会对3年后品种的市场情况影响巨大！

八、加强组织指导。

各有关部门和地方各级人民政府要高度重视一致性评价工作，组织药品生产企业积极参与，科学规范地开展一致性评价研究工作，在规定时间内完成并递交相关资料。各有关部门要加强协调配合，落实相关配套政策，共同推动药品质量疗效一致性评价工作。

仅凭药监局一己之力开展一致性评价基本无实现上述系列政策的可能性。

国务院多次出面，从国家角度发文推动！

（2）企业心态调整

---不要怀疑国家和药监局开展仿制药一致性评价的决心和对逾期未完成品种的撤销文号，全力以赴积极投入人力、物力和财力尽快开展。

---抓住机遇，科学组织，变死亡大限为腾飞起点！

（3）企业对策

---基地紧俏，提前多点布局：在对临床基地开展的临床项目的严查下，基地原承担的项目基本全军覆没，且因BE试验技术层面上的要求“革命性的提高”，现有技术人员的水平也难以短期大幅提高到合规标准，更关键的是国家相关部门并没有出台BE试验的详细技术规范，基地想做而不敢做！

目前绝大部门基地已没有承担等效性和临床试验的积极性，BE和临床研究将出现比审评排队更严重的“梗阻”现象；BE价格常规项目已达到万以上，有的开价在万以上（餐前+餐后），基本没有讨价还价的余地。基地首先是安排保证退审或撤回项目的重做，无力承接过多项目。

建议：提前与多个基地签订意向性合作协议并支付部分费用，“占坑排队”！

---积极寻找合作单位，开展不需要基地全面参与的BE预实验，初步验证样品是否等效，不断改进、调整处方工艺，为正式的等效性试验打下坚实的基础！

---时间紧、费用高，需要有得有失：今后获得生产批件及其困难，所有企业的领导们都是一个品种都不想放弃！但事实不是理想。

建议企业根据品种的市场占有率和发展前景，“当家吃饭品种”要全力力保完成BE；“一般品种”先完成溶出度评价；“鸡肋品种”则建议放弃。

---非基药品种：部分企业，特别是中小企业打翻身仗的极佳机会！！！

大型国有/或老企业因基药多，压力巨大，主要精力在基药评价上。

对批准家数不多尚未达到充分竞争，近些年批准的，本企业市场领先/或份额较低的品种，进行全面的市场情况分析调研，以及对该品种的原研品、各家上市品的技术水平的初步对比评估，选出有可能“出人头地”的品种，不计成本抢到前3家完成一致性评价，极大的可能会促使企业腾飞！！！

二、仿制药质量和疗效一致性评价的方式以及对新药研发模式的影响

1、口服固体制剂仿制药一致性评价的背景

1.1国内已批准上市药物的总体情况

1.1.1品种分类

（1）约90%以上为仿制药或改良型仿制药（包括仿制国外上市国内未上市品种）

（2）在原研基础上的少量合理的和大部分不合理的改盐/碱基、改剂型品种、改规格品种，以及更大量的对其的仿制品。

---如改盐：氧氟沙星/或左氧氟沙星，国外为原型及盐酸盐，国内开发有原型、盐酸、乳酸、甲磺酸。

---如改剂型：普通片剂改胶囊（合理）；改分散片，需要有依据。如盐酸氨溴索改为分散片，分散在水中再喝时，因片剂的局限性无法通过大量辅料及液体辅料来掩盖氨溴索的局麻作用，口腔中失去味觉，难以忍受。故不是合理剂型；而可以达到掩味效果的口服溶液更为合理！

此类药物更为复杂，在仿制药一致性评价尚未实现的情况下，国家暂未对其提出整顿计划，但肯定是早晚的事情，因该类品种的问题最大！

（3）部分国内“首创”的品种，主要是地标升国标品种、中西药复方，如银杏达莫片、感冒灵等；部分新药，如注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠等。

（4）约1%不到的国内“原研药”：有大几百个1类新药“大跃进式”的在研、注册申报与批准，远超国外同期数量水平，实质上“鱼目混珠”，很大部分是国外经详细研究筛选发现有缺陷被淘汰的化合物！国内的研究水平特别是评估机制远远落后发达国家的制药巨头，制药巨头的研发是几千人集团作战，各负其责通力合作，技术研发者和项目评估决策者分离；而国内是小团体几个人全盘负责，继承中国的“自己的孩子天底下最好”的传统意识，且对巨大的投入承担不起失败的压力，不能对新化合物研发的风险性做出准确判断！

--如何研发、批准上市的新1类药物，将会祸害国人！！

1.1.2上市前后研究情况

（1）绝大部分品种未与原研药进行过体外及体内的一致性对比研究

（2）同一品种处方工艺、生产设备条件、辅料质量水平等与原研品差距较大，即“品名相同，本质不同”！

---德国拜耳的尼莫地平片，是采用聚乙二醇（PEG）经固体分散技术制备的高溶出度制剂；而国内大部分是普通混合工艺制备的片剂，基本不溶出。

---辉瑞的阿托伐他汀钙片原料药经微粉化处理，D90有较严格的控制；而国内首家嘉林制药批准时并未微粉化。

---辉瑞的阿奇霉素干混悬剂希舒美、礼来的头孢克洛干混悬剂均是经掩味的处方工艺处理制备，几乎无苦味，儿童可接受；但国内未处理直接制备，难以接受。

（2）临床使用的顺应性差

例1：重酒石酸卡巴拉汀胶囊

规格：1.5mg、3mg、4.5mg和6mg规格

适应症：轻、中度的老年痴呆

用法用量：从1.5mg/次剂量开始给药，根据耐受性情况逐步提高剂量，最大至6mg/次。

剂型规格合理性分析：

A、常规考虑的最佳方案：制备成3mg规格中间压痕可分剂量的片剂（以长条形为佳），可服用半片、1片、1.5片、2片。

B、人性化考虑的最佳方案：国外上市规格！

理由如下：a、老年人一般会同时服用多种药物，个数越多越容易出现差错；b、轻、中度痴呆患者意识上有一定程度缺失，简单化是最佳策略。

2、质量和疗效一致性评价的方法及解读

国家局发布的《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则》确定：目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。

2.1药代动力学研究

指导原则：即采用人体生物利用度比较研究的方法。通过测量不同时间点的生物样本（如全血、血浆、血清或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线（Concentration-Timecurve,C-T）来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的数据，得出与吸收程度和速度有关的药代动力学参数如曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等，通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。

解读：主要看AUC和Cmax，某些特殊制剂只看AUC。例：奥美拉唑碳酸氢钠胶囊/或细粒剂该品种注册时必须首先与阿斯利康的洛赛克（奥美拉唑镁肠溶片/或胶囊）进行等效性对比，因一为胃溶速释制剂，一为肠溶制剂，其Tmax和Cmax肯定不一致，故仅比较AUC的差异来判断是否等效。

2.2药效动力学研究

指导原则：在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时（如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关），可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Timecurve）与参比制剂比较来确定生物等效性。

例：阿卡波糖片

其降糖作用的机制是抑制小肠壁细胞和寡糖竞争，而与-葡萄糖苷酶可逆性地结合，抑制酶的活性，从而延缓碳水化合物的降解，造成肠道葡萄糖的吸收缓慢，降低餐后血糖的升高。

阿卡波糖本身并不被吸收入血发挥作用，因此不能通过测定血药浓度比较等效性；而是靠测定血糖浓度这个效应指标来比较。

2.3临床比较试验

指导原则：当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的药效学指标时，也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。然而，作为生物等效研究方法，对照的临床试验可能因为样本量不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去检验差异，故建议尽量采用药代动力学研究方法。或者通过增加样本量或严格的临床研究实施在一定程度上可以克服以上局限。

问题：如何获得如此大量的参比制剂！费用昂贵！

推测：国内大量的无参比制剂的改盐、改剂、改规格、地标升国标类如何办？

可能会参照临床比较试验的方式，按照1类药的技术要求与同类临床公认标杆药物进行临床试验研究！

如：对乙酰氨基酚类的单方/或复方制剂，国内规定对乙酰氨基酚在OTC药物中每天最高剂量为2g以内，而FDA是4g以内。故国外的制剂对乙酰氨基酚通常是0.g的规格，按照一次1-2片/粒，一天3-4次服用最高量则超出国内限量，仿制或进口（以前批准上市者除外）必须降低剂量，则改变剂量后新的组方品种需要按照1类药要求进行临床研究。

2.4体外研究

指导原则：一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用体外的方法来证实生物等效性。根据生物药剂学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。对于难溶性但高渗透性的药物，如已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来替代体内研究。

（1）体外溶出度仅在特殊情况下可以替代人体生物等效性试验。---基本否定了体外4条溶出曲线一致即有约90%以上的制剂可达到生物等效的意见！

（2）限定在BCS分类的1和2类，且有充分研究结果和文献支持的基础上。

在此以黄晓龙(药品审评中心)/雷继峰(上海安必生制药技术有限公司)两位老师的文章内容来进行总结说明。

案例1：某仿制速释片剂

原料药在pH1-7.5水溶液中溶解度很低，且随pH较大变化，属于生物药剂学分类系统(BCS)中的第II类。采用美国药典（USP）上收载的同品种溶出测定方法[桨法rpm，溶出介质为水+0.5%十二烷基硫酸钠(SLS)溶液]，分别在mL的4种不同pH介质中比较了仿制片剂与原研片剂的溶出曲线，结果两种制剂在4种不同pH介质中的溶出曲线均一致。

进行了人体生物等效性(BE)预试验(空腹,10例受试者)，结果表明:在体内仿制药的最高血药浓度和药时曲线下面积的均值都明显低于原研药，两者生物不等效。

溶出曲线比较的结果并不能真实反映两者在体内的行为

原因可能如下:（1）溶出度测定方法的合理性:表活的浓度过高，与胃肠道中液体介质存在很大的不同，致使在该体外溶出条件下并不能真实反映原料药从片剂中溶出的实际情况。

（2）仿制产品处方工艺的合理性：该仿制片剂使用的原料药的粒径较粗，影响其溶出度。

困惑和问题：

（1）一致性评价的等效性是否需要备案---要

（2）用于药学对比研究的参比制剂是否需要办理一次性进口---征求意见稿规定要办！看正式稿如何定。

建议所有使用后和未使用的样品均拍照、留存作为证据。

（3）什么算改变处方工艺？---按照“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”评判。

（4）处方工艺改变、标准提高研究，时间很紧，是否会给予延长时间？

（5）药监局如何、何时解决大量的需要做等效性品种与临床基地紧缺的不对称矛盾。

（6）具体法规和管理细则未出台，尚不知主管单位和注册申报流程。