良培医学丨JournalClubX连锁

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■摘要

X连锁的视网膜病变代表了很大比例的单基因视网膜疾病。病情可能进展也可能稳定，临床表现可能有综合征特征表现也可能没有。此类疾病中许多是X隐性遗传的，但有些女性携带者也出现临床表现，这可以帮助诊断并深入了解疾病机理。有些女性携带者也会出现临床表现，这可能会导致误认为常染色体显性遗传。一些疾病（例如RPGR相关性视网膜病）相同基因的变异表现出多种表型，更加突显了当前基因测序方法的局限性。X连锁疾病通常是由于基因功能丧失引起，暗示患者从基因替代的治疗策略中可能受益。

我们回顾X染色体失活和X连锁的遗传。并通过我们的临床和基因诊断的视网膜疾病队列，探讨由于X连锁基因突变造成的疾病负担，发现基因转录本长度与患者家庭数目相关。我们列出相关基因并讨论关键的临床特征，疾病机制，携带者的表型和新的实验疗法。我们将详细讨论以下内容：RPGR（与视网膜色素变性，视锥细胞-视杆细胞营养不良有关），RP2（视网膜色素变性），CHM（无脉络膜症），RS1（X连锁视网膜劈裂症），NYX（先天性静止性夜盲症（CSNB）），CACNA1F（不完全先天性静止性夜盲症），OPN1LW/OPN1MW（博恩霍尔姆眼病，视锥营养不良），GPR（眼白化病），COL4A5（Alport综合征）和NDP（Norrie病和X连锁家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR））。我们使用最近发表的转录组分析方法来按细胞类型探索基因表达并讨论电生理学的发现。在最后一节中，我们提出了一种思路用于男性非综合征性X连锁性视网膜病患者的诊断。最后总结了当前的实验性疗法，并提出将来的研究中面临的问题。

X染色体编码约个基因，而Y染色体上大约有70个基因。女性存在两条X染色体，男性只有一条X染色体，而女性X染色体基因的剂量又与要与男性X染色体基因的剂量相等。这是通过X染色体随机失活来实现的，女性的一条母系或父系X染色体在胚胎早期被沉默，并通过有丝分裂传递给所有细胞。X染色体上基因的变异引起的疾病为X连锁，对于这种染色体遗传模式，男性对男性的传递在X连锁疾病谱系中从未见过（图1A）。一些女性携带者可能会表现出X连锁隐性疾病的特征导致明显的假显性遗传（图1B）。这导致历史上得出这样的结论：X连锁遗传在视网膜营养不良中很罕见。位于伦敦的Moorfields医院遗传性视网膜疾病科是英国最大的单基因视网膜病医疗中心。我们最近对多个具有分子诊断记录的家庭进行了回顾性研究。图2显示了本队列中X连锁眼病的患病率（图2A）。在整个队列（个家庭）中，有13.8％的家庭患有与X连锁基因变异相关的眼病。这些家庭的致病基因分布如图2B所示。携带不同致病基因的患者数目分布如图2C所示。图3绘出了患者家庭的数目与基因转录本长度的关系。基因转录本长度与基因替代疗法的发展有关，较小的转录本更适合包装入腺相关病毒载体中。相关性是显着且显而易见的（尽管基因数量很少）：基因转录本越长，患者家庭数目越多。无论是整个队列，还是其中的儿童队列都有显著相关性。表1列出了X连锁基因，以及男性患者的关键临床特征（PRPS1和X连锁显性除外）。图4以示意图的形式描绘了细胞或亚细胞表达的蛋白质。RPGR的变异可导致多种疾病类型，包括杆锥营养不良（70％），锥杆营养不良（6-23％）和视锥细胞营养不良（7％），极少部分患者可能有眼外临床表现。外显子1-14和ORF15的近端部分的变异与杆锥细胞营养不良表型有关，视锥/锥杆细胞营养不良主要是由靠近ORF15区域3端的突变造成。图5说明了我们的队列中ORF15变异患者的表型，证明了这种效应。

X-连锁视网膜病变基因在各类型视网膜细胞中的表达不一

Fig.24列举了X-连锁视网膜病变患者和健康对照人群的典型ERG表现

根据表型特征，视网膜成像（OCT和FAF），还有上文讨论的电生理检查，可以构建一种逻辑来帮助临床医生对连锁分析提示X连锁遗传的非综合征性视网膜病男性患者进行诊断

目前有许多针对视网膜营养不良的新疗法在开展临床试验，并且临床试验数量在未来几年中很可能会增加。基因替代疗法是最先进的治疗功能丧失型突变的疗法。RPE65-相关的常染色体隐性遗传疾病的基因替代疗法已经获批上市。表3总结了当前X连锁性视网膜病变的基因治疗临床试验。许多问题仍然没有得到回答。携带相同基因突变的不同男性疾病表现不同，需要进一步研究（例如相同RPGR突变导致某些家庭成员的原发性视杆细胞死亡，但其他人却是原发性视锥细胞丢失）。识别导致疾病严重程度不同的影响因素可以揭示减缓疾病的潜在保护机制。对X染色体失活的过程也还没有完全了解，在多大程度上可以解释女性表型多样性性，如何容易地预测女性表型仍有待探索。

本文摘自：

DeSilvaS.R,etal().TheX-linkedretinopathies:Physiologicalinsights,pathogenicmechanisms,phenotypicfeaturesandnoveltherapies.ProgressinRetinalandEyeResearch.doi:10./j.preteyeres..

撰稿：谭刚编排：周媛

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