慢性肾脏病合并高血压的新机制

在Peleli等［26］的研究中也证实了在小鼠单侧肾上腺切除联合高盐饮食与单侧输尿管梗阻模型中，Nox与高血压、心肾疾病的相关性。其中p22phox基因CT位点的多态性，影响了p22phox与血红素的结合，从而导致Nox异构，产生与心血管疾病发生风险有关的不同水平的活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)，活性氧的产生与分解的平衡是一个精细的调节过程，当这种平衡在疾病状态下发生改变时，可以导致活性氧的过量或不足，血管损伤就会发生［27］。有研究使用p22phox的小干扰RNA，在AngⅡ刺激下，转染视网膜色素上皮细胞ARPE-19以及人原代RPE细胞，观察到了一定程度的抗炎作用，在进一步下调p22phox后，发现ROS、NOXs(NOX1,2,4)以及炎性因子表达减少，所以认为p22phox参与到了AngⅡ介导的氧化应激过程中，与高血压等心血管事件的发生密不可分［28］。

（四）miRNA与肾性高血压 　　

一些研究已经发现，miRNA参与到了动物模型的肾脏发育、功能和疾病。Sun等［29］发现，与心脏、肺、肌肉或前列腺组织相比，小鼠和人类肾脏组织的miR-、miR-、miR-、miR-和miR-表达升高，miR-在肾脏纤维化发展中还起到了一定的作用。另有研究证实，和正常对照相比，在CKD合并高血压患者的单核细胞中存在14个差异表达的miRNA，14个差异表达的miRNA中，大部分miRNA表达下调［30］，该研究确认了这些特定的miRNA对免疫细胞功能的重要作用，后续将进一步研究以确定是否这些免疫细胞内miRNA的下调影响CKD进展或者高血压的发生。

在CKD患者中，为确定miRNA--5p水平与血压的关系，Klimczak等［31］经多因素回归分析后，发现夜间高血压患者血浆miRNA--5p的表达显著升高，其分析结果有统计学意义。miRNA与肾性高血压相关性的一个例子就是miRNA对AngⅡ1型受体的调控，在多项研究中已确认其与高血压和心血管疾病的发病率增加有关［32-34］。 　　

（五）脑脊液的高钠灌注参与高血压发病 　　

终末期肾病患者往往合并水钠潴留、代谢性酸中毒、贫血等并发症。从而使脑脊液也呈代谢失衡状态，当脑脊液氯化钠浓度升高时，增加了盐敏感高血压患者的交感神经活性(sympatheticnerveactivity,SNA)。有研究缓慢的向侧脑室灌注富含钠的类脑脊液，使得脑脊液浓度增加5~10mmol/L，随后观察发现动脉血压升高［35］。此外左旋腹外侧髓质的神经元在SNA的调控中也存在关键作用，有研究将不同浓度的氯化钠溶液注入侧脑室，而后选择性阻断了亲离子型谷氨酸，通过观察神经元传导速度、交感神经兴奋性以及动脉血压，发现脑脊液氯化钠浓度的急性增加是通过谷氨酸受体的激活，得以增加了SNA和动脉血压。除左旋腹外侧髓质外，体内外的电生理研究也表明终板血管器以及穹窿下器也存在对渗透压敏感的神经元，血浆或者脑脊液高钠血症，可以检测到这些神经元激活的相应标志物。第二种直接介导钠离子浓度的信号转导机制可能是苯那米敏感通道，苯那米敏感通道在钠离子中枢信号传递中扮演了重要角色，在高渗氯化钠溶液输注下，它可以减弱甚至消除急性脑室交感神经兴奋以及升压反应［36］，不仅如此，向侧脑室注入苯那米溶液，可以预防因脑脊液高钠而导致的高血压，然而值得注意的是，苯那米对肾血管性高血压并无预防以及改善作用［37］。

（六）皮肤和淋巴系统参与高血压发病

既往教科书的理论是大脑、血管以及肾脏调节血压，而近期的研究发现皮肤也能够调节血压。皮肤中有大量毛细血管，可以调节皮肤血流灌注，从而调节血压。研究发现日光照射可以导致血管扩张，血压下降［38］。紫外线光谱可以导致一氧化氮从大鼠的主动脉释放，相应地低分子的亚硝基硫醇和亚硝酸盐水平增加，它们可能是一氧化氮的来源。人类的皮肤储存一氧化氮的量大约是循环中一氧化氮量的10倍，日光照射紫外线可能介导一氧化氮从皮肤动员到循环中，从而导致血压下降［39］；在日光照射下，皮肤的角质细胞和免疫细胞通过产生一氧化氮控制皮肤血流，平衡皮肤角质细胞低氧诱导因子1α以及低氧诱导因子2α的活性，从而控制皮肤灌注，系统性调节血压。同时日光暴露下皮肤钠的累积，能够产生免疫屏障，从而提升宿主免疫反应，免疫细胞控制皮肤钠的的代谢，由淋巴系统对钠进行调节，钠被淋巴系统清除后，血钠降低，最终导致血压降低［40］。

有文献报道日光暴露会减少心血管疾病风险，流行病学资料表明日光暴露可以起到控制血压的作用，生活在不同纬度和温度人群的的血压的季节性变化，不同人群血压与纬度存在的相关性也解释了这个现象［41］。1,25-二羟维生素D3需要皮肤紫外线B波长照射才能合成,通过维生素D水平的测量，发现维生素D水平较高人群，其高血压，心肌梗死或其他原因死亡的发生率比维生素D最低值人群减少50%［42］。但是在一项Meta分析中，却显示口服维生素D没有对血压以及心脏疾病产生有益作用［43］，原因也可能是维生素D水平反映的是户外活动及锻炼时间，这些本身也能降低血压。

皮肤角质形成细胞控制皮肤血流量、温度适应和系统性血压水平，在广泛的逆流循环系统中的皮肤角质细胞和免疫细胞控制皮肤血流，银屑病就是一种角质形成细胞驱动的自身免疫性疾病，并发现银屑病患病者过量分泌的IL-17A可以使心血管病死亡风险增加。角质细胞经缺氧诱导因子-1α和（或）一氧化氮合成酶2依赖的途径产生NO，介导血管扩张，而缺氧诱导因子2α促进角质形成细胞精氨酸酶的表达。角质细胞内缺氧诱导因子-1α和2α的活性平衡控制着皮肤血流的灌注，全身体温和血压［44］。

（七）干预血管平滑肌细胞PPAR-γ信号，导致自主神经功能不全参与高血压的发病

在IgA肾病中,PPARγ激活AngⅡ的抑制信号并减弱AngⅡ介导的血管平滑肌细胞炎症反应［45］；另有针对的PPAR-γ激动剂的研究，发现PPARγ受体激动剂可以降低动脉血压，这很可能是介导通过PPARγ抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，包括抑制AngⅡ的1型受体表达。PPARγ受体激动剂被证实具有肾脏保护效果，特别是在减少糖尿病肾病蛋白尿方面。这可能是由于PPARγ介导AngⅡ，保护血管内皮细胞并使肾小球出球小动脉舒张，使血压降低［46］。PPARγ的活性是抑制高血压发病的一种普遍的保护机制，所以PPAR-γ或可成为未来临床上肾性高血压降压治疗的一个特异性靶点。

CKD合并高血压的机制复杂，随着当代分子生物学技术发展，对于其机制的探究也更加深入。除了传统发病机制外，免疫学研究作为近几年