年终盘点年细胞治疗重要研究盘点

细胞疗法是指将正常的或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内，新输入的细胞可以替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。通常而言，细胞疗法主要包括肿瘤细胞免疫疗法和干细胞疗法两大类。细胞疗法在治疗癌症、血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆症等方面前景广阔。

图1.来自健康供者免疫系统的人T细胞的扫描电镜图，图片来自NIAID。

肿瘤细胞免疫疗法是指获取来自患者体内的免疫细胞，然后进行体外培养和扩增，再回输到病人体内，来激发以及增强机体的自身免疫功能以治疗肿瘤，主要包括过继细胞免疫疗法、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激和免疫检查点阻断疗法，其中过继细胞免疫疗法包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、TCR-T细胞疗法、CAR-T细胞疗法、淋巴因子活化杀伤细胞（LAK）疗法、细胞因子诱导杀伤细胞（CIK）疗法、树突细胞疗法和自然杀伤细胞（NK）疗法。干细胞疗法是利用干细胞的自我更新能力和分化潜能，用于治疗血液系统疾病、神经系统疾病、心血管疾病、肝脏疾病和内分泌疾病等疾病。在年，科学家们在细胞疗法领域取得重大的进展，让我们一起看看这个领域在这一年里取得的重大发现。年12月，StephenJ.Schuster等人在一项利用tisagenlecleucel（商品名为KYMRIAH，一种CAR-T细胞疗法）开展的II期临床试验中，评价了利用这种CAR-T细胞疗法治疗93名患有复发性或难治性DLBCL患者的疗效和安全性。他们发现52%的患者对这种疗法反应良好，其中的40%的人完全缓解，12%的人部分缓解[1]。

图2.Tisagenlecleucel作用机制示意图。

年11月，鉴于CAR-T细胞疗法在治疗某些癌症会产生毒副作用，包括较为常见的细胞因子释放综合征，RosalieM.Sterner等人利用临床级抗体lenzilumab阻断CAR-T细胞和其他细胞释放的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），结果这能够在临床前模型中降低CAR-T细胞的毒副作用，而且CAR-T细胞在GM-CSF蛋白受到阻断后更好地发挥作用[2]。与此同时，他们还发现将CAR-T细胞疗法与靶向“AXL”蛋白的药物“TP-”联合使用不仅能够杀死癌细胞，而且还会增强CAR-T细胞攻击癌细胞的效力，从而潜在地降低与CAR-T细胞治疗相关的毒性。年11月，JeffreyRathmell及其团队发现谷氨酰胺会启动一种代谢信号通路，这种通路增强介导抗病毒反应和抗癌反应的T细胞功能，并且抑制参与炎性疾病和自身免疫疾病的T细胞的功能[3]。他们在接受CAR-T细胞免疫疗法的小鼠模型中使用了一种抑制谷氨酰胺酶的抑制剂，结果发现这种谷氨酰胺酶抑制剂能够增强CAR-T细胞的功能，并且CAR-T细胞能够持续存在更长的时间。

图3.图片来自Cell,doi:10./j.cell..10.。

年11月，KeiichiTozawa等人开发出一种新方法，其能够在实验室促进人体脂肪组织来源的间充质干细胞产生血小板，而且只需12天就可产生正常功能的血小板。这一发现表明人工制造的血小板最终或能有效减少患者对血小板捐献的依赖性，并帮助癌症和其它疾病患者的康复[4]。年11月，HenrikSemb团队发现在发育中的胰腺内部，胰腺祖细胞是高度迁移性的，它们的命运受到它们的周围环境的影响：接触特定的胞外基质组分决定着它们的最终命运：接触胞外基质层粘连蛋白（laminin）会减少细胞内的机械力，从而指导胰腺祖细胞产生胰腺内分泌细胞，反之，接触纤连蛋白（fibronectin）会增加细胞内的械力，从而促进胰腺祖细胞产生胰腺导管细胞[5]。这一突破性发现将有助于利用干细胞产生的胰岛β细胞治疗1型糖尿病。年11月，QinLiang等人通过对干细胞进行基因编程，经过基因编程的干细胞具有一个拼接到DNA中的自杀基因（HSV-TK），这个自杀基因直接连接到细胞分裂和存活所必需的一个基因（CDK1）上，当检测到干细胞发生有害突变时，使用一种小分子药物就能够阻止这些细胞发生分裂和造成伤害，从而改善了干细胞疗法的安全性[6]。

图4.图片来自Nature,doi:10./s---7。

年10月，鉴于利用造血干细胞治疗白血病或骨髓癌症时会出现移植物抗宿主反应的副作用，SoniaTugues等人利用小鼠模型发现，在移植物抗宿主反应期间这些移植的细胞会产生大量的GM-CSF因子，如果给与小鼠机体注射了无法产生GM-CSF的供者细胞，那么小鼠就会免受这种致死性反应，因此靶向作用于GM-CSF就能产生一种精准化、特异性的免疫抑制效应，这或许就有望阻断移植物抗宿主反应所造成的组织损伤[7]。年10月，鉴于进行性多灶性白质脑病（PML）是在免疫损伤的情况下，由JC多瘤病毒（JCV）的重新激活而引起的一种通常是致命性的疾病，以及BK病毒（BKV）与JCV同属多瘤病毒科，且基因相似度很高，有大量的免疫原性蛋白序列同源，MuharremMuftuoglu等人在一项临床试验中让3名PML患者接受来自健康供者的BKV特异性T细胞治疗，表现出了显著的有效性结果[8]。

图5.在接受治疗后，第一名患者脑脊液中JCV完全清除，临床和影像学表现恢复正常，图片来自NEJM,doi:10./NEJMoa。

年10月，MarcoRuella等人报道了一名B细胞急性淋巴性白血病患者接受了一款成熟的CAR-T疗法，他的病情快速地得到控制。后续的研究也表明，他体内的CAR特异性序列有保持在较高的水平，然而奇怪的是，细胞计数结果表明这些CAR特异性序列的增加似乎与CAR-T细胞的数量无关。进一步的分析结果表明这些CAR特异性序列竟来自癌细胞[9]。在治疗短短9个月后，这名患者的白血病突然复发，而且由于病情过量，他最终去世了。这些猜测很可能是这些CAR特异性序列在CAR-T疗法制备期间进入到癌细胞中。年10月，ZhenGu团队首创了一种被命名为“细胞联合药物递送”（cell