隐性遗传性卵黄样营养不良临床及视网膜影像

本文原载于《中华眼科杂志》年第4期

随着基因测序技术在视网膜遗传性疾病诊断的大规模应用，BEST1基因的基因型及表型异质性逐渐被认识[1]。除显性遗传性Best卵黄样黄斑营养不良（Bestvitelliformmaculardystrophy，BVMD）以外，BEST1基因相关疾病还包括显性遗传玻璃体视网膜脉络膜病变、显性遗传小角膜、杆锥细胞营养不良、早发性白内障、后巩膜葡萄肿综合征及隐性遗传性卵黄样病变（autosomalrecessivebestrophinopathy，ARB）[2]。ARB自年[3]被首次报道后逐渐为临床医师所认识，其发病遵循常染色体隐性遗传规律，需要在BEST1等位基因上至少有2个致病突变位点；然而，在缺少基因诊断的情况下，由于该病多为散发病例，且患者多无明确近亲婚配史，仅仅依靠家族史难以获得足够证据支持；又ARB眼底病变表型与多种其他疾病临床表现近似，医师如对该病不认知，常易造成误诊、漏诊及处理失当。本研究中笔者将就所收集的ARB病例的临床特征及视网膜影像学资料进行分析阐述，以有助于进一步明确该病的诊断要点。

资料和方法

一、研究对象

本研究遵循赫尔辛基宣言及首都医科医院伦理委员会有关临床研究的规定（伦理批文号：TRECKY-10），收集14例于年12月至年6月就诊于首都医科医院北京同仁眼科中心门诊，临床表现疑诊ARB的无血缘关系患者，对其临床和影像学资料进行回顾性分析（表1）。其中男女各7例，年龄6~49岁，中位数为28.5岁。病例纳入标准：病历资料完整，双眼发病，眼底多发卵黄样病灶伴黄斑区浆液性视网膜脱离，双亲无视力障碍。10例患者在签署知情同意书后接受了外周静脉血采集，对ARB致病基因BEST1进行PCR扩增、测序、序列比对和突变筛查；有6例先证者双亲至少有一方亦接受了外周血BEST1基因突变位点验证。

二、眼科及辅助检查

所有患者均有完整的眼科检查结果和视网膜影像学资料，包括最佳矫正视力（bestcorrectedvisualacuity，BCVA）、裂隙灯检查、Goldman压平眼压测量、彩色眼底照相（nonmydα-DⅢ，日本Kowa公司）、眼底30°×30°和55°×55°自发荧光共聚焦扫描激光检眼镜（德国Heidelberg公司）和黄斑中心凹及病灶周围的OCT检查结果。除患者1和6，其余患者都接受了FFA检查。患者8、9接受了视网膜电图（electroretinography，ERG）检查，患者11、14接受了眼电图（electrooculography，EOG）检查。此外还分析了患者6、8、13的现有青光眼相关检查结果，包括眼轴长度、超声生物显微镜、神经纤维层OCT测厚、前节OCT等。所有患者均否认眼科疾病家族史，患者1、2、4、9、11和12父母亦有我院眼科查体、眼底照相及OCT检查记录。

结果

一、病史

所有患者均以中心视力下降为首发症状，随病程推移缓慢加重，无明显夜盲，自诉病程为2周至13年不等，首次就诊时曾被诊为慢性中心浆液性视网膜病变（centralserouschorioretinopathy，CSC）、多灶性脉络膜炎、BVMD、先天性视网膜劈裂等。除患者13左眼视力为手动外，其余患者最佳矫正视力中位数为0.4（范围0.03~0.8）。共8例患者（2、3、6、8、9、10、13、14）病历记录中有眼压异常升高记录[≥24mmHg（1mmHg=0.kPa）]，其中明确青光眼病史者3例：患者6和13为青光眼小梁切除术后，患者8则因散大瞳孔眼底检查后青光眼发作而接受钇铝石榴石激光周边虹膜切除术（yttriumaluminumgarnetlaserperipheraliridotomy，YAGLPI）。

二、影像学检查结果

所有患者均为双眼发病，眼底显示为不均匀分布于后极部（及赤道部）的多发视网膜下黄色物质沉积。除患者1病变局限于黄斑区，其余患者病变均超出颞侧血管弓，累及视盘上、下方及鼻侧视网膜（图1中A）。同一患者眼内的不同病灶形态亦不尽相同：有些界限清晰，与BVMD的卵黄期、卵黄前期类似，多分布于黄斑区以外；有些界限不清、欠规则且质地不均，与BVMD卵黄破裂期类似，多分布于后极部。患者3、4左眼黄斑区视网膜下可见瘢痕（图2），与BVMD瘢痕期类似。患者5右眼黄斑区可见视网膜浆液性脱离，但未见明确卵黄液平。

ARB眼底病变在自发荧光共聚焦扫描激光检眼镜下显示为分布广泛且不均一的自发荧光增强或减弱：黄斑中心凹均呈低荧光；后极部可见少量分布不均低荧光，但总体呈高荧光，与周边眼底正常荧光有较明显分界。交界区可见多发类圆形高荧光，直径约1/4视盘直径，在后部眼底成近似环形排列（图1中B）。

ARB患者在自发荧光共聚焦扫描激光检眼镜下所见改变与上述异常自发荧光的分布相对应。患者后极部荧光略高，和周边正常荧光有较明显分界，近环状交界区多发内类圆形更高荧光，对应中周部眼底多发卵黄病灶（图1中C）；部分患者黄斑区明显渗漏或着染，提示脉络膜新生血管（choroidalneovascularization，CNV）（图3）、视网膜层间积液和/或视网膜下瘢痕。

OCT检查显示黄斑区和后极部卵黄病灶周围均可见RPE和Bruch膜之间及神经视网膜下的高反光病灶（图4）。所有患者均有后极部为主的视网膜浆液性脱离。4例患者后极部可见内、外核层为主的神经上皮层间劈裂或黄斑囊样水肿（cystoidmacularedema，CME）样改变（图1中D）。CNV（2例，3只眼）和视网膜下瘢痕（2例，2只眼）均显示为RPE下高反光。

三、遗传学检查

所有患者均否认双亲有视力异常，进行过眼科查体及辅助影像学检查的双亲均未见异常。

BEST1基因检查显示5例患者为复合杂合突变，1例为纯合突变，另4例仅检出1个杂合突变。所有接受外周血BEST1基因测序的父母均只携带1个突变位点（表2）。

讨论

ARB由Burgess等[3]于年首先报道，其临床特征包括中心视力丧失、视网膜病变、EOG明适应反应缺如及ERG振幅降低；患者在BEST1基因上均有2个突变位点；所在家系完全符合常染色体隐性遗传规律。由于医师对该病的认知度较低，易与其他疾病混淆[4,5]。如本研究纳入的病例，最初诊断无一为ARB，后通过病史、家族史、辅助检查、BEST1基因测序及家系成员共分离分析才得以确诊，因此有必要对其临床及遗传学特征、诊断及鉴别诊断进行更为深入的讨论。

一、ARB的临床特征及诊断

Boon等[6]提出可以根据典型的自发荧光改变和EOG明适应反应缺如做出ARB的临床诊断。由于本研究中一些患者年龄较小，难以长时间配合EOG检查，本研究主要采用无创的视网膜影像学检查结合基因检测加以验证，其结果显示，视网膜影像学检查对诊断有较好提示作用。虽然ARB表型与很多眼底病有重叠，但综合病史家族史、眼科检查和影像学检查，仔细寻找特征性改变，仍有可能做出正确的临床诊断。

第一，本研究中ARB先证者以学龄儿童及中青年为主，与Boon等[6]、Borman等[7]和Burgess等[3]研究类似。第二，ARB先证者眼底改变以后部视网膜下广泛分布的多灶性卵黄样物质沉积为特征。病灶不仅存在于黄斑区亦多见于赤道甚至更周边视网膜。第三，自发荧光共聚焦扫描激光检眼镜检查可见卵黄病灶为高自发荧光，分布于黄斑区、后极部（和）赤道部，但中心凹多呈低自发荧光；赤道及周边部的高自发荧光呈闭合环形排列，与Boon等[6]所见类似。第四，OCT示后极部神经视网膜浆液性脱离、视网膜下及RPE下高反光，视网膜层间积液甚至囊样变，与现有文献报道的改变相符合[6,8,9]。第五，接受EOG检查的成人均显示Arden比值重度降低，ERG则显示明（和暗）适应反应波幅降低，与Boon等[6]的研究一致。第六，临床表型和突变情况符合常染色体隐性遗传规律：患者双亲眼底正常，均只携带1个突变位点，而患者基因型为纯合或复合杂合（2个突变位点）。综上，笔者建议在临床诊断中应结合多方面信息，如有条件应对患者进行BEST1基因测序。

二、ARB的鉴别诊断

无论在本研究中还是文献中[4]，ARB误诊为BVMD均不罕见。ARB和BVMD相似之处为后极部卵黄样物质沉积和EOG异常；然而亦有数个特征利于与BVMD鉴别。第一，卵黄样物质的分布：ARB患者卵黄病变较少见于黄斑中心凹，多发病灶广泛分布于后极部及中周眼底；典型BVMD患者卵黄病灶以黄斑区为主，中心凹多受累。第二，OCT改变：ARB患者视网膜层间积液较常见；现有文献中鲜见BVMD合并视网膜层间积液。第三，家族史及遗传方式：ARB和BVMD分别符合常染色体隐性和显性遗传规律。第四，基因型：均由BEST1基因突变致病，ARB需2个突变位点，BVMD仅有1个。鉴于BEST1基因相关疾病表型的高度异质性[2]，笔者建议对疑诊患者BEST1基因所有外显子均进行测序以避免误诊。

本研究中5个病例为BEST1基因复合杂合突变，仅1例为纯合突变，而患者2、7、8和14的编码序列中仅找到了1个突变。患者的视网膜病变程度并未因突变形式不同而加重或减轻，即在目前的病例系列中未见明确基因型表型关联。另本研究中4例仅检出1个杂合突变的病例增加了与BVMD鉴别的难度，因此结合家族史诊断更为重要。这些先证者眼底改变明显异于以限局黄斑病变为主的BVMD，均无家族史，双亲眼底检查未见异常，且患者2的母亲亦进行了突变筛查，结果示其虽然携带相同突变，却无相应表型，即不符合BVMD显性遗传疾病的表型共分离规律。结合上述特征，我们认为这4例先证者的临床诊断仍考虑为ARB，并推测除基因编码区序列外，先证者等位基因的非编码区存在可能影响表型的第二个位点，有待在今后进一步测序筛查，必要时还要进行功能学验证。

由于视网膜脉络膜炎症亦可造成多灶性脉络膜视网膜色素变动，需与ARB相鉴别。本研究中患者5和14曾被误诊为多灶性脉络膜炎。Boon等[6]也有相似报道，并提示以下有助于鉴别两种疾病：第一，脉络膜炎患者可见玻璃体细胞；第二，脉络膜炎的多数亚型眼底病灶在自发荧光共聚焦扫描激光检眼镜下呈低自发荧光，而ARB患者卵黄病灶呈多发高自发荧光；最后，除晚期发生严重萎缩，脉络膜炎患者EOG检查Arden比值不应有显著下降，而ARB患者则有显著下降。

多数ARB患者可有黄斑区神经上皮脱离，在成年患者需与慢性CSC鉴别。本研究中患者10~14都曾被误诊为慢性CSC。Dansingani等[10]报道慢性CSC患者自发荧光改变可显示为多个高自发荧光卫星病灶排列成闭合或非闭合环形，且由于慢性CSC双眼发病亦不罕见[11]，易与ARB混淆。Boon等[6]提示下列方法可用于二者鉴别：FA中慢性CSC有特征性的墨点样或烟筒样渗漏和/或水道，而ARB则多见点片状高荧光着染、渗漏；EOG检查Arden比在多数慢性CSC患者正常，在ARB患者则有明显下降。

本研究中半数患者（7/14）合并双眼视网膜神经上皮层间积液，甚至一些患者的改变与CME十分类似；文献也提示该改变在ARB患者中较为常见[1,4,6,7,12,13,14]，有些患者甚至被误诊为先天性视网膜劈裂[9]。然而，综合本研究及既往文献[6,9]，即使ARB患者视网膜神经上皮层劈裂甚为明显，如果结合双眼眼底多发黄色病灶及相应的异常自发荧光，进行正确的鉴别诊断并不困难。ARB合并视网膜层间积液的机制目前并不明确。Boon等[6]提示虽然CME见于多种遗传性视网膜变性/营养不良，但ARB特殊之处在于，BEST1基因突变引起的bestrophin-1蛋白功能丧失可直接导致RPE细胞本身离子-液体失衡，而并非由于RPE萎缩继发血-视网膜屏障破坏导致视网膜层间积液；其治疗可试用碳酸酐酶抑制剂。

由此可见，由于脉络膜炎、慢性CSC及ARB合并CME样改变在治疗原则上存在着根本性差异，笔者建议在临床手段都难以排除ARB时，应对患者进行BEST1基因测序以避免误诊误治。

三、ARB并发症

ARB合并CME样改变见上文。

本研究中患者5FFA显示较明确的CNV，文献中也不乏ARB合并CNV的报道[6,15,16]。活动期CNV对患者视功能有潜在威胁，但由于其对抗VEGF治疗反应良好，笔者建议对ARB患者定期行OCT以尽早发现并治疗CNV。

本研究中患者6和13均因青光眼小梁切除术后发现眼底异常而就诊眼底专科；而患者8则因散大瞳孔眼底检查后青光眼发作而接受YAGLPI治疗。文献亦提示ARB可合并远视、窄房角、浅前房、短眼轴甚至闭角型青光眼发作[1,2,6,17]。由此可见，ARB并非单一的眼底疾病，而是可伴有眼前后段发育异常的一组眼综合征；当其以青光眼急性发作或眼底病变为首发病征时更具欺骗性。更为重要的是，无论是眼底还是前段病变，如未被注意，都可能影响到对病情的评估甚至医疗决策。例如，在房角评估不充分情况下散大瞳孔诱发闭角型青光眼发作，抑或抗青光眼术前未详查眼底，本来存在的浆液性视网膜脱离在术后与小梁术后发生的脉络膜渗漏（继发视网膜脱离）难以鉴别，都值得医师高度重视。

综上所述，典型ARB有较为显著的临床及视网膜影像学特征，结合患者的病史、家族史，进行正确的临床诊断并不困难；对BEST1基因进行测序有助于最终确诊。ARB需要与BVMD、慢性CSC及先天性视网膜劈裂等疾病鉴别，其主要并发症包括CME样改变、CNV及闭角型青光眼，建议临床医师定期监测。

参考文献