NLRP3炎性小体影响血管衰老的机制及其

　

NLRP3炎性小体影响血管衰老的机制及其相关药物的研发

来源

药学学报

作者

吉晓漫,徐明中国药科大学基础医学与临床药学学院

摘要

NOD(nucleotidebindingoligomerizationdomain)样受体家族3(NOD-likereceptorprotein3,NLRP3)炎症小体调控天冬氨酸特异蛋白酶-1(caspase-1)、白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)和IL-1β等细胞因子的分泌并参与衰老过程。研究发现,NLRP3炎性小体在衰老心脏和血管中被异常激活,抑制NLRP3炎性小体可缓解心脏与血管衰老。本文对NLRP3炎性小体在心脏血管衰老中的研究和相关药物进行综述,以促进NLRP3炎性小体在心血管衰老中作用机制的发现和相关药物的研发。

关键词

NLRP3炎性小体;心脏衰老;血管衰老;心脑血管疾病;抗衰老;senolytics_正文_心脑血管疾病严重危害中老年人生命健康,衰老是其危险因素,延缓心脏与血管衰老是防治心脑血管系统老年病的早期有效措施。心脏与血管衰老是随年龄发生的结构改变和功能逐渐衰退的过程,且2型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压和脑血管病等心脑血管疾病会加速这一过程。衰老细胞积累是心脏血管衰老的基础,衰老细胞分泌大量促细胞炎症因子和金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)等衰老分泌相关表型(senescence-associatedsecretoryphenotype,SASP)诱导周围细胞衰老,形成促衰老炎症微环境并扩大衰老[1]。炎症伴随着心血管衰老的发生,且持续的慢性炎症会加速细胞衰老、降低细胞增殖能力和免疫功能,进而诱导心脏、血管的结构与功能改变以及加速心脏与血管衰老[2],而心脑血管疾病更是加剧了炎症加速心脏、血管衰老的过程。因此,慢性炎症是心血管衰老的重要标志和机制。炎性小体家族重要成员NOD(nucleotidebindingoligomerizationdomain)样受体家族3(NOD-likereceptorprotein3,NLRP3)炎性小体在胸腺、脑、肝和肾等器官衰老过程中发挥重要作用[3],其可被心脏和血管衰老过程中的代谢废物、损伤产物、组织重塑事件和应激因素等激活,并调控天冬氨酸特异蛋白酶-1(caspase-1)、白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)和IL-1β等炎症因子的活化并引发焦亡,影响心脏与血管衰老。IL-1β与IL-18是炎症与衰老间的重要信使,对心脏与血管衰老具有重要作用。Caspase-1、IL-1β和IL-18在正常情况下较少分泌至细胞外,NLRP3炎性小体为caspase-1活化提供平台,活化的caspase-1切割gasdermin家族成员D(gasderminD,GSDMD)在细胞膜上形成孔隙,进而导致IL-1β和IL-18外漏及细胞焦亡,引起炎症风暴,损伤细胞,并扩大炎症范围[4]。持续的炎性损伤激活细胞DNA损伤反应途径,经由p53-p21/p16-视网膜母细胞瘤通路导致细胞生长周期停滞和SASP分泌,进一步加剧炎症与衰老[5,6]。衰老细胞自噬减少,同时也上调抗凋亡途径信号抑制自身凋亡,使得衰老细胞长期存在,衰老细胞的最终结局更倾向于焦亡[7]。NLRP3炎性小体可抑制细胞自噬和凋亡[8],削弱机体清除功能失调与衰老的细胞,维持机体稳态的功能。另外,NLRP3炎性小体可引发心肌细胞和神经元焦亡,更加剧了心血管和神经系统病理结构和功能的改变[9]。

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NLRP3炎性小体的组成与激活

NLRP3炎性小体由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingCARD,ASC)和caspase-1共同组装而成[10]。NLRP3炎性小体的活化分为引发和激活[11]:①宿主可通过识别病原相关的分子模式和危险相关的分子模式诱导核因子κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)活化,引发NLRP3、caspase-1和pro-IL-1β的转录表达;②多种内、外源性刺激物引起细胞应激直接激活NLRP3。常见引起细胞应激的上游信号包括:细胞外三磷酸腺苷、过量的葡萄糖、神经酰胺、尿酸盐、胆固醇晶体、K+或Cl-的流出、Ca2+通量、溶酶体溶解、线粒体功能障碍和高尔基体解体等。NLRP3活化后募集ASC聚合体,进一步诱导caspase-1的切割活化。Caspase-1活化后介导IL-18和IL-1β等炎症因子的分泌,与GSDMD在细胞膜上形成孔隙触发焦亡,释放IL-18和IL-1β等炎症因子进一步扩大炎症反应。此外,脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)激活Toll样受体4(Toll-likereceptor4,TLR4)可激活NLRP3炎性小体非经典途径,同样可活化GSDMD并触发焦亡。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷

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